细胞和分子生物学国际综述，第334卷：衰老和癌症中的miRNA——International review of cell and molecular biology: MiRNAs in Aging and Cancer, Volume 334
作 者：Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale
出版社：Academic press
ISBN：978-0-12-811868-9
索书号：Q2/I-61/2017/V.334/Y
藏书地点：武大外教中心
ＭicroRNA（miRNAs）是一类长约21~23个核苷酸的非编码RNA，它们参与其他基因的表达。成熟的miRNA由初级转录物pri-RNA经过一系列核酸酶的剪切加工产生。随后，miRNA 组装进RNA诱导的沉默复合体，通过不同程度的碱基互补配对，指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译，从而在转录后水平上调控基因的表达。miRNA参与广泛的生物学过程，每个miRNA可以有多个靶基因，而各个靶基因同时可以接受多种miRNA的调控。近年来的研究发现，越来越多的miRNA参与自噬过程的调节，由于自噬与肿瘤关系密切，miRNA在肿瘤发生发展中所起的角色受到广泛关注。
自噬是细胞内的一种降解机制，当细胞处在代谢压力，如饥饿、营养缺乏、缺氧等条件下，细胞内形成双层囊膜结构，将待降解的细胞成分（如长寿命蛋白、衰老的细胞器）包裹封闭，形成自噬体，自噬体逐渐成熟，并与溶酶体融合。最终待降解的细胞成分在溶酶体内酸性水解酶的作用下分解为小分子物质，供细胞代谢所用。细胞通过自噬，减少了异常蛋白的堆积，清除受损和老化的细胞器，并为细胞代谢提供能量和营养，以维持细胞的正常代谢和生存。自噬是一系列形态学演进的的过程，可被认为分为以下五个阶段：自噬的诱导、自噬泡的形成、自噬泡的延伸、自噬体的成熟以及自噬溶酶体的形成和降解。同时，自噬过程受到严格的调控，涉及一系列信号分子和自噬相关基因（autophagy related genes, ATG）的表达。其中吗TOR信号途径、磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt（PKB）信号途径在自噬的起始阶段发挥重要作用。近年来研究发现，自噬不仅是细胞生理状态下的生存机制，它也参与多种疾病的发生发展过程，其中包括细胞的恶变、肿瘤的恶性增殖以及肿瘤的药物抵抗。
在哺乳动物细胞中，miR-17家族成员miR-06b和miR-20a通过靶向ULK1（atg1激酶同系物）的3’UTR段，抑制ULK1的表达，负调控自噬；同样miR-885-3p直接靶向ULK2（atg1激酶同系物）以及多种自噬早期调控基因（如ATG13、ATG9A、ATG2B），从自噬的诱导环节阻碍自噬产生。MiR-30 和miR-376b能与Beclin-1基因结合，从转录水平上抑制Beclin-1的产生。MiR-630与miR-374通过下调UVRAG的翻译，影响自噬体的形成。miR-101的作用靶点RAB5A是一种小分子GTP酶，它对classⅢPI3K/Beclin-1复合体的形成起催化作用，这样，miR-101通过抑制RAB5A，阻碍复合体的形成，从而间接干扰自噬泡的形成。
在肿瘤形成的初始阶段，人们发现自噬缺陷会导致细胞癌变，促肿瘤形成，这时，自噬起抑癌作用。随着肿瘤的生长，恶性增殖的肿瘤细胞需要应对营养缺乏、低氧等不良微环境，自噬通过循环利用细胞内营养物质，为肿瘤的生存提供营养和能量，发挥促癌功能。另外，自噬作为细胞程序性死亡方式之一，它又是凋亡缺陷的肿瘤细胞在过度应激下的死亡模式、基于自噬在肿瘤发生发展过程中扮演的复杂角色，miRNA对肿瘤的影响也是复杂的。在营养缺乏和低氧的情况下，增殖期肿瘤细胞的自噬发生率从4%上升到37%，以降解胞内多余的蛋白质及细胞器，为肿瘤细胞的生长提供营养及能量、抑制自噬形成的miRNA起到了抑癌基因的作用，这些miRNA在肿瘤细胞中的表达可能明显低于正常细胞，通过人为增加这些miRNA在肿瘤细胞中的含量，能有效抑制自噬流，导致肿瘤细胞不能耐受代谢应激而死亡。
衰老（aging）是每一个有机体都必须经历的复杂过程，随着时间的推移，众多器官功能逐渐衰退。即使是在组织中具有替换损伤细胞功能的干细胞（stem cells），长时间暴露于有害的环境或内源性毒素中，也将导致细胞不断损伤或衰退。一旦替换与损失之间的平衡被打破，机体就会出现功能紊乱从而导致疾病的发生。随着衰老的进一步发展，机体内的慢性环境容易导致神经退行性变、糖尿病、骨关节退行性变乃至肿瘤的发生。衰老过程中多数miRNA和基因表达改变表现为发育模式的反转或延续。研究显示miRNA及转录因子调控了整个生存期中多数可调控进程的发育及发育后的表达改变。相应基因组区的差异性进化守恒提示这些调控进程对于发育而言也许是有利的，而对于衰老而言则可能是相对不利的。
研究发现了两组关于衰老的转录后调控的重要作用因子，第一组含与靶mRNAs相关的编码衰老的因子及影响细胞衰老的RNA结合蛋白（PBP），如人抗原R（HuR）、AU结合因子（AUF1）、TTP。第二组含微小RNA（MicroRNA，miRNA），这是一类广泛存在的非蛋白编码的小分子RNA，长度约为19~25nt，主要通过与靶mRNA的3’端非翻译区（3’UTR）完全或部分互补结合，导致靶mRNA降解或抑制蛋白质合成从而调控基因的表达。在细胞核内，miRNA的编码基因在RNA转录酶的作用下生成初级转录体pri-miRNA，然后pri-miRNA 在RNaseⅢ，Drosh的作用下，剪切为具有茎环结构的miRNA前体（pre-miRNA），接着由依赖Ran和转运受体家族成员输出蛋白-5（Exportin-5）将pre-miRNA从细胞核转运至胞质。Pre-miRNA在细胞质中由RNA酶Ⅲ（Dicer）进一步切割而产生成熟的miRNA。MiRNAs通过转录后水平调节基因的表达进而参与调控一系列的生命活动，包括细胞增殖、生长发育、器官形成、造血、凋亡、肿瘤的发生。现在人们越来越深刻地认识到miRNA对基因表达调控的有力作用，在识别衰老调控相关的miRNAs方面具有积极的作用。MiR-22在老化心脏中表达上调，可能加速成心肌细胞衰老并增加其迁移活性，与心脏纤维化等增龄相关的心脏改变相关。研究发现软骨组织中miR-199a-3p、miR-193b 的表达随衰老而呈现上调，而miR-c则随老化而呈现下调，由此推测miR-199a及miR-193b与软骨细胞的衰老相关，而niR-320c则与软骨细胞幼稚态相关。中证实了miRNAs是衰老过程的关键调控因素，在衰老的很多方面起到重要的作用，miRNAs能调节衰老相关的诸多重要过程。活化的P53能增加miR-34a的转录，miR-34和p21是很多衰老调控蛋白的抑制因子，许多miRNAs在减少p21及p16表达水平的同时也减少了衰老细胞的数量，而p21和p16的增多可以抑制cdks并激活RB。衰老细胞同时表现出转录及转录后因子水平的改变，其中有些能影响p53/p21及p16/RB衰老通路中的关键蛋白。
《细胞和分子生物学国际综述，第334卷：衰老和癌症中的miRNA》一书是由Academic press出版社于2017年出版，作者是Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale。
《细胞和分子生物学国际综述，第334卷：衰老和癌症中的miRNA》一书主要介绍了：miRNA对自噬的调控以及其在肿瘤发生和癌症治疗中的新兴作用，miRNA对细胞衰老的分子调节：对癌症和年龄相关疾病的影响，miRNA的发现及其在造血和血液疾病中的作用，衰老相关的miRNA，miRNAs在心脏衰老和相关疾病中的失调，miRNAs在骨骼肌老化相关病理中的失调 ，在神经退行性疾病中的miRNA等内容。
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本书目录：
1. miRNA对自噬的调控以及其在肿瘤发生和癌症治疗中的新兴作用
2. miRNA对细胞衰老的分子调节：对癌症和年龄相关疾病的影响
3. miRNA的宏观视图：miRNA的发现及其在造血和血液疾病中的作用
4. 衰老相关的miRNA
5. miRNAs在心脏衰老和相关疾病中的失调
6. miRNAs在骨骼肌老化相关病理中的失调
7. 在神经退行性疾病中的miRNA