细胞和分子生物学国际综述，第333卷——International review of cell and molecular biology, Volume 333
作 者：Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale
出版社：Academic press
ISBN：978-0-12-811870-2
索书号：Q2/I-61/2017/V.333/Y
藏书地点：武大外教中心
miRNAs（microRNAs）又称微小RNA，是一种内源性的小的非编码RNA 分子，其长度约为20个碱基对,它通过与目标mRNA 3’端未翻译区域的miRNA 结合位点结合来下调基因表达水平，从而引起相应蛋白质表达水平的下调。miRNA的生物合成包括转录、加工或成熟和退化等过程。miRNA的转录有2 种方式： 位于基因间的miRNA 编码基因有自己的启动子和调节单元，由RNA 聚合酶Ⅱ转录成pri-miRNA；而位于基因内的miRNA 编码基因则通过其宿主基因的启动子进行转录。基因间的miRNA 的pri-miRNAs 需要先进行5’加帽和3’加尾，然后与基因内miRNA 所转录的pri-miRNA一起被Drosha-DGCR8（DiGeorge syndrome chromosomal region 8） 复合体断裂成为发夹状的pre-miRNA，接着pre-miRNA从细胞核中被exportin5 运输到细胞质中，exportin5 是一种与Ras相关核蛋白（Ran-ＧTP）相联的核酸转运体。在细胞质中，pre-miRNA 被Dicer 酶切割成未成熟的miRNA 双链，这个双链的长度大约为20~25 个碱基对，1 条为功能链，另1 条为随从链，功能链即为成熟的miRNA[13]。成熟的miRNA 与阿尔古蛋白（Ago） 形成RNA 诱导的沉默复合体（RISC），RISC可以介导转录后基因沉默。当成熟的miRNA 完成其任务后，将会被降解退化。
不同类型的DNA 损伤可激活细胞内一系列的反应，例如损伤识别、损伤信号转换及损伤修复等，这些生物学过程被称为DNA 损伤反应（DNA damage response，DDR），DDR 被认为是细胞的一种防御机制，可阻止肿瘤等疾病的发生。研究人员已在多种细胞模型中发现电离辐射、紫外线和双氧水等DNA 损伤剂在诱发DNA 损伤的同时，亦可使miR-16、miR-106b 和miR-183
等多种miRNAs 的表达发生改变。
DNA 损伤对miRNA 生物合成的影响主要有以下两个方面：
（1）miRNA 转录调节：DNA 损伤会通过影响miRNA 转录的启动子来影响miRNA的转录活动。Duru等的研究发现电离辐射可致人肺成纤维细胞核内发生红系衍生核因子相关因子2（NRF2）集聚，NRF2与miR-140启动子结合后，增加miR-140的转录水平，从而上调miR-140的表达。Ｚhang 等发现当肺上皮细胞处于氧化应激状态时，位于miR-185的启
动子区域的组蛋白脱乙酰基酶4（HDAC4）表达下降。HDAC4受到抑制会增加组蛋白的乙酰化，促使miR-185的表达增加。
（2）miRNA 转录后调节：DNA 损伤会通过调节miRNA 的加工、成熟以及转运等过程在转录后水平来调节miRNA 的表达。DNA 损伤可通过DROSHA酶影响miRNA 从pri-miRNA到pre-miRNA 的加工过程。Cao等发现肿瘤细胞受顺铂诱导后，转录因子E2F1 表达上升，其与DROＳHA 启动子上的E2F1 结合位点结合，上调DROSHA表达，从而促进pri-miR-630 加工成pre-miR-630。Taira等发现当DNA严重损伤时，p53 的Ser46 位点发生磷酸化，磷酸化了的p53 能够与双调蛋白（AREG）的启动子结合， 促进AREG的表达。
越来越多的研究证实，在人类多种疾病如肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病等病理过程中，miRNAs 的表达均出现异常。可以说 miRNAs 参与了肿瘤整个发生、发展过程，它与肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、分布及自噬凋亡、肿瘤血管形成、肿瘤微环境代谢和干细胞分化等有着密切关系。miRNAs 可作为肿瘤抑制因子，影响调节癌蛋白如 MYC、RAS、HMG1、BCL-2 等的表达，产生肿瘤抑制作用，如let-7可以抑制 RAS 基因而发挥肿瘤抑制作用；miRNAs 也可作为肿瘤因子调控抑癌蛋白如 p53、p21、BAX 等的表达，促进肿瘤的发生，如 BIC/miR-155 可抑制 BCl-2 蛋白表达，转换成为致瘤基因。此外，miRNAs 同时在机体肿瘤免疫调节和基因修复机制中也发挥着重要作用。
在肿瘤细胞中，许多的miRNAs过表达或者被抑制，而这些miRNAs则与细胞周期的调节有关，它们大都通过调节细胞增殖途径中的关键因子来促进或者抑制细胞增殖。在人类肿瘤中，miR-21表达经常上调。在乳腺肿瘤中，miR-21过表达；而使用反义miR-21处理小鼠模型，则可以抑制肿瘤细胞和组织的生长。在人肝癌细胞中，miR-21也可以抑制PTEN的表达，从而促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。不仅仅是miR-21可以抑制PTEN的表达，在淋巴细胞中，miR-17-92簇也可以抑制PTEN的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖。Frezzetti等研究发现，癌基因Ras在体内和体外实验中，都可以上调miR-21，而Ras上调miR-21的作用，至少需要通过两条Ras下游通路。在癌基因Ras诱导的细胞增殖中，miR-21有着十分重要的作用。同时，miRNAs不仅具有促进细胞增殖的作用，一些miRNAs也具有抑制细胞增殖的作用。比如，Let-7可以抑制多种癌基因转录后表达，如Ras、Myc等，从而抑制肿瘤细胞增殖。
p53能够直接激活或抑制参与p53的肿瘤抑制使命的miRNA的转录。另一方面，p53的表达受到miRNA的严格控制，所述microRNA直接靶向p53或正在改变其蛋白质水平或活性的因子。尽管p53的最重要功能被认为是转录调节，但是描述了几种非转录功能。其中之一涉及mi RNA生物发生的调节。野生型p53通过与微处理器复合物相互作用，增加了从初级转录物到前体miRNA的所选微小RNA的成熟。此外，p53通过与RISC复合物的结合和RNA结合蛋白的转录调节来调节某些MicroRNA的mRNA可及性。以这种方式，p53能够重塑miRNA-mRNA相互作用网络。由于野生型p53正在使用MicroRNA来抑制癌症的发展，因此功能获得突变型p53蛋白使用MicroRNA来赋予致癌性，如化学抗性和驱动转移的能力。与其野生型对应突变体一样，p53能够在转录和转录后调节mi RNA。突变型p53通过干扰微处理器复合物和下调Dicer和KSRP（miRNA生物发生的调节剂），在两个切割步骤中影响miRNA加工。因此，miRNA是p53途径中的必需组分，取决于野生型或突变型p53背景，基本上有助于对抗或增强肿瘤发展。
抑癌基因p53的突变几乎在所有类型的肿瘤中均会出现。细胞的DNA损伤、原癌基因激活、缺氧及细胞因子信号通路过度激活均可诱导表达肿瘤相关应激信号通路的重要效应分子p53。p53作为特异性的转录因子参与调控上述信号引发的细胞效应, 如细胞增殖、细胞凋亡、DNA损伤修复及血管发生等。在放射线、氧化应激和致癌因子等因素刺激下均可诱发DNA双链断裂并激活ATM(ataxia telangiectasia mutated)激酶, 进而磷酸化p53, 激活的p53 诱导细胞周期阻滞, 促进细胞衰老或促使受损细胞凋亡。此外, p53 作为一个肿瘤相关应激信号的传感器与肿瘤的恶性程度和患者的预后情况密切相关。
《细胞和分子生物学国际综述，第333卷》一书是由Academic press出版社于2017年出版，作者是Lorenzo Galluzzi, Ilio Vitale。
《细胞和分子生物学国际综述，第333卷》一书主要阐述了以下几方面的内容：DNA损伤反应、致癌作用与药物抗性中的miRNAs，miRNAs作为p53网络中的关键效应因子， miRNAs在细胞缺氧应答中的影响，T-UCRs和癌症，跟踪microRNA通过癌症转移级联反应，致癌作用和肿瘤抑制中的miRNAs，microRNAs作为胶质母细胞瘤中多方面的参与者等。
《细胞和分子生物学国际综述，第333卷》一书专业性强，内容详尽充实，此外，还具有下的特点：
1、该书每一章节的作者都是该领域著名的细胞和分子生物学研究人员所撰写，为未来的研究提供了最新的信息及研究方向。
2、本书引用大量的文献，全面、详尽地讲解了miRNA相关领域的知识及前沿进展。
3、本书包含了丰富的彩图加以说明，有助于读者短时间了解相关的知识点。
总之，《细胞和分子生物学国际综述，第333卷》一书为细胞和分子生物学相关领域的研究人员提供了最新的进展及研究思路，这是一本十分值得推荐的专业书籍。
本书目录：
1. DNA损伤反应、致癌作用与药物抗性中的miRNAs
2. miRNAs作为p53网络中的关键效应因子
3. miRNAs在细胞缺氧应答中的影响
4.了解基因组超级保存：T-UCRs和癌症
5.跟踪microRNA通过癌症转移级联反应
6.致癌作用和肿瘤抑制中的miRNAs
7. microRNAs作为胶质母细胞瘤中多方面的参与者