细胞和分子生物学国际综述，第335卷：健康和疾病中基因的转录调控——International review of cell and molecular biology, Volume 335: Transcriptional Gene Regulation in Health and Disease
出版社：Academic press
ISBN：978-0-12-812339-3
索书号：Q2/I-61/2018/V.335/Y
藏书地点：武大外教中心
组蛋白作为真核细胞染色体基本组分除了维持染色体高度浓缩的有序结构外，还作为活性成分参与DNA复制、转录、重组和修复等生物学过程的精细调节，包括翻译后修饰如组蛋白乙酰化、甲基化等，而每种组蛋白亚基变体（variant）的存在增加了调节方式的多样性。组蛋白有5种亚基，分别为H1、H2A、H2B、H3和H4，后面4种亚基各提供两分子形成八聚体，然后与DNA形成核小体结构，H1主要发挥连接作用。其中人组蛋白H3主要有5种变体，分别为H3.1、H3.2、H3.3、着丝粒蛋白-A（centromere protein A，CENP-A）和睾丸特异性组蛋白H3t等。人组蛋白H3.3 变体包含H3F3A 和H3F3B 两个编码基因，分别定位于1q42.12和17q25.1，虽然两个基因转录的mRNA序列不同，但翻译后成熟蛋白质序列完全一致，并且与H3.1和H3.2在序列上也仅有5个和4个氨基酸残基差异（3种变体均由135个氨基酸残基组成）。H3F3A和H3F3B组成性表达于细胞周期任何阶段，在活性基因启动子区、增强子区和内部调节区等取代H3.1/H3.2，通过表观调节影响基因的表达，主要参与细胞增殖、分化、减数分裂等多个生物学过程。此外，H3.3还可富含在异染色质重复区如端粒和着丝粒等，可能对基因组稳定性发挥重要影响。研究表明，胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中组蛋白H3基因的突变情况，该研究通过基因测序分析发现在小儿GBM 中基因H3F3A 的频发突变，占所检测肿瘤样本的44%（21/48），认为该突变与组蛋白H3尾部在转录后修饰调节中27位赖氨酸被甲硫氨酸替换（K27M）和34位甘氨酸突变为精氨酸或缬氨酸（G34R/V）有关。
NF—KB 是一种典型的可诱导型转录因子，自 NF—KB 被发现以后，相关研究的不断深入，深刻影响了人类对基因表达的认知。随后的研究发现，NF—KB 具有调控 B 细胞中 k 轻链基因表达的作用。基于这一发现，研究者们开始就NF—KB在各种生理过程中的生物学意义进行探究。哺乳动物 NF—KB 家族共有 RelA/P65、c-Rel、RelB、P50（NF—KB1）以及 P52(NF—KB2)五个成员。在静息状态下，NF—KB 二聚体与其抑制蛋白 IKB 结合，以无活性状态贮存于细胞质中。在诱导条件的刺激下，抑制蛋白即可发生磷酸化、泛素化、降解，进而释放 NF—KB 二聚体。NF—KB二聚体在进入细胞核后，将可与特定的DNA序列进行结合，促进目标基因的转录。研究发现，NF—KB 具有生物多效性，在炎症反应以及免疫应答等过程中起着不可替代的作用，而 NF—KB 调控转录程序的正常激活，则对上皮细胞、骨骼系统的正常发育以及免疫系统的成熟具有重要意义。一旦 NF—KB 调控转录程序被异常激活，将有可能导致心血管疾病、自身免疫性疾病以及癌症等严重后果。
有些基因的一个mRNA前体通过不同的剪接方式(选择不同的剪接位点)产生不同的mRNA剪接异构体，这一过程称为可变剪接(或选择性剪接，alternative splicing) 。可变剪接是调节基因表达和产生蛋白质组多样性的重要机制， 是导致真核生物基因和蛋白质数量较大差异的重要原因。可变剪接受时间和空间的限制，在不同的组织中，在相同组织的不同细胞中，在同一组织的不同发育阶段，对病理过程的不同反应等等过程中均会产生不同的剪接变体。研究发现：94％以上的人类基因存在可变剪接，平均每个人类的基因有多于5个转录物变体，其中多达50％的致病突变会影响剪接；可变剪接的异常改变使得基因在转录后期产生异常的剪接变体，编码出异常的蛋白质，从而导致人类遗传疾病，甚至癌变。通常有以下几种与疾病有密切联系的的典型剪接变异：（1）点突变：早在1992年，Krawczak M等就在对101个造成人类遗传疾病的点突变研究中发现，多达15％的点突变会破坏mRNA的剪接。该比例在2005年提高到60％。对由于剪接位点的选择变化所导致的疾病研究较为充分的代表是地中海贫血和家族性自律神经失调。（2）与疾病相关的段重复元件突变：在很多外显子中检测出短重复序列，这些重复序列有助于某些剪接囚子的识别。它们长度的变化还会改变基因的剪接模式，例如：内皮细胞一氧化氮合成酶基因包含一个内含子多态化的CA重复区，该重复区与冠状动脉疾病、高同型半胱氨酸血症，在性别特异性剪接模式上的患病几率有着密切的联系。（3）可变剪接产生蛋白质亚型的比例改变：神经退化性疾病是一组描述几种中枢神经系统的疾病，它们的一个共同的病理特征是：细胞内存在异常堆积的tau蛋白。该tau蛋白是由位于17号染色体上的单个基因编码的，这个基因存在广泛的可变剪接，16个外显子中有8个经历可变剪接。（4）单核苷酸多态性：高胆固醇是导致动脉粥样硬化的主要因素。低密度脂蛋白受体(LDLR)将血液中的低密度脂蛋白去除。低密度脂蛋白受体基因突变是导致高胆固醇血症的主要原因。同时高血脂是引起LDLR突变的主要因素。研究发现：在LDLR的12号外显子中发现一个单核苷酸多态性(SNP)可以促使这一外显子跳过。该SNP可以促使更年期前的妇女肝脏中12号外显子跳过，但是，对更年期后的妇女或者男子并没有该作用。在更年期前的妇女肝脏组织中该SNP和剪接模式都与胆固醇水平相关，在男子中却不存在这种情况。12号外显子跳过产生一个截短的LDLR，该LDLR缺乏膜结合和内化必要的跨膜区。这可能是因为由12号外显子跳过产生的异常蛋白严重阻止吸收低密度脂蛋白。研究发现，在男性中该SNP和阿尔茨海默氏病相关，在女性中却不存在这种情况。（5）剪接因子的缺失：反式作用因子如果受到剪接的影响，则可能会导致其所调控或参与调控的所有基因的表达发生异常而导致疾病．剪接体由5种snRNP和200多种蛋白质组成，这些蛋白质包括蛋白激酶、磷酸酶和解旋酶等剪接体所需要的酶，以及相关的mRNA输出因子、转录因子和剪接反式作用因子等等侧．因此，生成这些蛋白质和snRNP的基因如果由于可变剪接被破坏，将会使它们在剪接过程中的调控功能丧失，最终可能导致某种疾病。Mordes等对脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)的研究，以及Winkler等对色素性视网膜炎(retinitis pigmentosa)的分析表明：这两种遗传疾病都是由于生成snRNP的基因发生突变所导致的。
《细胞和分子生物学国际综述，第335卷：健康和疾病中基因的转录调控》一书是由Academic press出版社于2018年出版，作者是Friedemann Loos。
《细胞和分子生物学国际综述，第335卷：健康和疾病中基因的转录调控》一书主要阐述了以下的内容：组蛋白变体与疾病，NF-kB和炎症的转录调控，遗传疾病中的可变剪接：改善诊断和全新的治疗方案，通过SIRT1和SIRT7对代谢的转录调控，瞬时受体电位（TRP）通道刺激后基因转录的调控，转录：来自HIV-1启动子的见解等。
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总之，《细胞和分子生物学国际综述，第335卷：健康和疾病中基因的转录调控》一书作为一本细胞和分子生物学领域的专业图书，为相关研究人员提供了宝贵的资料，是一本非常值得推荐的书籍。
目录
1.组蛋白变体与疾病
2.NF-kB和炎症的转录调控
3.遗传疾病中的可变剪接：改善诊断和全新的治疗方案
4. 通过SIRT1和SIRT7对代谢的转录调控
5. 瞬时受体电位（TRP）通道刺激后基因转录的调控
6. 转录：来自HIV-1启动子的见解