细胞和分子生物学国际综述，第332卷——International Review of Cell and Molecular Biology, Volume 322
作 者：Kwang W. Jeon, Lorenzo Galluzzi
出版社：Academic press
ISBN：978-0-12-812471-0
索书号：Q2/I-61/2017/V.332/Y
藏书地点：武大外教中心
半胱天冬酶(caspase)是一类富含半胧氨酸的蛋白水解酶家族, 可以特异性切割含天冬氨酸残基的肤段, 在凋亡中执行重要功能。半胱天冬酶通常以无活性的酶原形式存在, 包括大亚基、小亚基和氨基末端三部分。根据氨基末端前结构域(prodomain) 的长度, 可以将caspase分为两类: 前结构域长的称为启始(initiator)caspase , 多位于凋亡的上游, 接受凋亡信号后, 主要以自体寡聚化方式实现活化, 特异性活化下游caspases ; 前结构域短的称为效应(efector) caspases , 多位于凋亡的下游, 主要由上游启始caspases酶切而实现活化, 继而直接降解多种蛋白底物, 使细胞因凋亡而解体。
Caspase-2, 最初被命名为Nedd-2/Ich-1，它具有启始caspases的长结构域, 序列同源性与启始因子caspase-9最为接近；而它的底物特异性酶切位点则与效应因子caspase -3、caspase-7相近。启始caspase可以酶切激活下游caspase酶原, 如, caspase-8可激活几乎所有已知的caspase酶原, 而caspase-2对已知的酶原几乎没有活性；先前的研究认为caspase-2是一种位于凋亡下游的效应caspase , 而已有大量的研究却证明caspase-2 可以位于caspase级联反应的上游。鉴于以上这些特殊性质, 目前尚难确切地将caspase-2归属为哪一类, 为此, 有人提出可以将其作为第三类caspase。
早先的研究认为caspase-2主要作为下游效应caspase发挥作用, 因为caspase-2是caspase-3 的特异性底物, 被酶切后活化, 位于效应caspase-3的下游。而最近则有大量证据证明caspase-2位于caspase-3的上游。在星形孢菌素引起的SH-SY5Y神经细胞瘤凋亡中, caspase-2活性在h6 时达到高峰, 而caspase-3 在12h才出现高峰；在GTP缺失导致的胰岛素分泌细胞HIT-T15凋亡中，caspase-2的活化也发生于caspase-3之前, 用caspase-2特异性抑制剂可以阻断caspase-3的活化；经孕烯醇酮硫酸盐PS处理的肾脏细胞、星形孢菌素及低钾诱发的小脑颗粒细胞CGCs凋亡中，caspase-2也先于caspase-3 被激活。
研究发现，caspase-2位于线粒体的上游。通常认为Bcl-2蛋白家族通过调节线粒体通透性, 继而引起caspase活化, 而Patrice在应激诱发的凋亡中发现，caspase-2对Bax(Bcl-2 家族成员, 促使线粒体释放凋亡蛋白)转位至线粒体是必需的, 这说明线粒体通透性在更高水平受到caspase-2的调控；在肺腺癌A549和骨肉瘤U20S凋亡中，caspase-2对于细胞色素c (cyt-c)从线粒体释放及凋亡形态学的变化是不可或缺的。而在Fas抗体诱发的凋亡中，caspase-8活化及下游Bid酶切活化、cyt-c释放、caspase-3活化、DNA片段化均需要caspase-2存在。在接受凋亡信号后, 死亡受体TNFR通过衔接分子CRAD将procaspase-2 募集到复合体上，使其形成二聚体而活化。活化的caspase-2可以直接或者间接通过酶切Bid(一种促凋亡的Bcl-2蛋白) 诱发线粒体中凋亡相关蛋白释放，包括cyt-c、Smac (second mitochondrial apoptosis-inducing factor)和AIF(apoptosis-inducing factor)，并且呈剂量依赖关系。其中cyt-c可以与Apaf-1和procaspase-9形成凋亡信号蛋白复合体，使caspase-9 活化，继而活化下游效应caspase，引发细胞凋亡。但也有研究发现，乳腺癌细胞系MCF-7 中cyt-c释放不需要caspase-2；而在缺乏Apaf-1和caspase-9的小鼠神经元中，caspase-2不通过线粒体途径杀死细胞。
Caspase-2在大多数组织及细胞中存在, 但其在胞内的定位是个富有争议的话题。Procaspase-2是目前所知唯一存在于胞核中的半胱天冬酶原。O’ Reilly等应用生化分级分离法及免疫组化方法证明caspase-2在胞质及胞核中均有表达；Marie发现除细胞核中有表达外, 在胞浆中caspase-2主要位于高尔基体，而线粒体中无表达。Gabrieela等利用共聚焦显微镜也观察到caspase-2特异性定位于细胞核，而核仁中没有表达; 但他们用分级分离法却发现胞浆、胞核、微粒体和线粒体中也有表达, 研究者认为分级分离法胞浆中出现的caspase-2 聚集可能与实验过程中的处理有关。Caspase-2氨基端前结构域( prodomain) 含有2 个核定位信号(nuclear location signal, NLS)，与caspase-2核中特异定位有密切关系。在凋亡不同时期，caspase-2的分布也不同。凋亡早期caspase-2位于胞核中, 此时核孔没有明显变化, 核/胞浆屏障也没有明显改变，而此时caspase-2就可以引发凋亡；凋亡后期, 核/胞浆屏障出现功能障碍，于是胞浆中出现caspase-2。Caspase-2在胞内不同的定位及不同时相的差异提示在不同病理条件下的胞内定位及其在时空中的表达与调控方式, 对于揭示某些相关疾病的发生发展过程可能有重要意义。
Caspase-2在凋亡中发挥复杂而独特的作用。Caspase-2 mRNA存在两种剪接变异体， 分别编码caspase-2L和caspase-2S两种蛋白, 前者分子量大，后者分子量小，它们对凋亡的作用正好相反，caspase-2L过量表达可促进凋亡, 而caspase-2S 过量表达则抑制凋亡。其中caspase-2L在大多数组织中表达占优势。这两种mRNA是由于对外显子9的不同剪切方式而形成的，caspase-2L含有外显子9，而caspase-2S不含。这两种形式的caspase-2在细胞内表达的平衡对于细胞是否存活至关重要。外显子9下游约14 0 个核昔酸处的内含子中含有一个负性调节元件(negative regulatory element)In100，In100中含有两个调节位点, 均可以抑制剪接体中外显子9的掺人；而Nathalie等发现了另外两种新的caspase-2 mRNA， 命名为CASP-2L-promRNA和CASP-2S-promRNA，分别编码procaspase-2L和procaspase-2S的前结构域, 但是前结构域的CARD中缺少最后一个α-螺旋。与完整的procaspase-2L 相反，这种procaspase-2L-pro过度表达会延迟凋亡DNA片段的形成以及caspase级联过程。
“肿瘤代谢”相关研究表明，肿瘤细胞为了满足其快速增殖的生物合成与能量需求，改变了代谢模式，进行了代谢重编程。近年研究发现，免疫细胞活化也需要大量的能量和代谢中间物来满足生物合成需求，从而完成增殖、分化以及执行效应功能，其代谢格局与非活化的免疫细胞截然不同，这种代谢重编程与肿瘤细胞的生长极其类似。代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一。为了满足快速增殖对于物质、能量以及氧化还原力的需求，肿瘤细胞对其代谢通路进行重编程。代谢重编程使细胞内外特定代谢物的水平或种类发生变化，这一变化通过影响基因表达、细胞状态以及肿瘤微环境而促进肿瘤生长。葡萄糖代谢、谷氨酰胺代谢及脂质代谢是肿瘤细胞中变化最显著的代谢通路，靶向代谢重编程可以显著抑制肿瘤生长并促进凋亡。
《细胞和分子生物学国际综述，第332卷》一书是由Academic press出版社于2017年出版，作者是Kwang W. Jeon, Lorenzo Galluzzi。
《细胞和分子生物学国际综述，第332卷》一书主要介绍了衰老和肿瘤发生的十字路口的代谢变化，自身免疫和狼疮性肾炎的细胞和分子机制，Caspase-2的新功能，代谢重编程和肿瘤发生，细胞线粒体自噬的分子生物学消化，细胞钙离子的调节和质膜钙ATP酶的作用，以及不对称胞质分裂的成熟机制和作用等内容。
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总之，作为一本细胞和分子生物学的专业书籍，《细胞和分子生物学国际综述，第332卷》一书为细胞和分子生物学领域的学者、研究人员提供了最新的信息及研究进展，是一本十分值得推荐的书籍。
本书目录：
1.衰老和肿瘤发生的十字路口的代谢变化
2.自身免疫和狼疮性肾炎的细胞和分子机制
3.Caspase-2的新功能
4.代谢重编程和肿瘤发生：一个标志，多种细胞器
5.细胞线粒体自噬的分子生物学消化
6.细胞钙离子的调节和质膜钙ATP酶的作用
7.不对称胞质分裂的成熟机制和作用