DNA修复与复制机制及临床意义

——DNA REPAR AND REPLICATION mechanisms and clinical significance

作者：Roger J. A. Grand, John J. Reynolds

出版：CRC Press

索书号：Q523/D629d/2019/Y

ISBN: 978-0-8153-4599-2

藏书地点： 武大外教中心

人类细胞的基因组经常遭受大量的DNA损伤，DNA损伤会造成基因组不稳定，所以需要大量的DNA修复途径。这些修复途径是如何起作用的以及它们是如何相互联系的，半个多世纪以来一直是研究的焦点。本卷后面的章节将详细描述DNA修复，重点是两个修复机制对断裂的双链进行修复。这本书的第一部分探讨了DNA复制和修复途径背后的机制，第二部分将讨论这些修复过程的缺失对人类健康的影响，并探讨DNA损伤和修复研究的治疗潜力。事实上，许多罕见的遗传性人类疾病都是由基因突变引起的。开头有个简短的介绍将简要概述DNA损伤的主要形式，DNA修复以及处理它们的途径，如何高效的进行DNA复制和修复对人类健康的重要性。为了简单起见，这里省略了参考文献，但包含在构成本书主体的章节中。DNA损伤可以有多种形式，包括内源性和外源性，许多高度保守、重叠的DNA损伤信号和修复途径已经进化到可以处理任何类型的DNA损伤。这种协调的细胞反应统称为DNA损伤反应(DDR)。PTMs有调节许多修复蛋白的功能，以及作为细胞内信号级联的一部分或允许进入修复因子，改变染色质状态方面起着关键作用。本文分别描述了蛋白质甲基化和泛素化/苏糖化在DNA损伤反应中的作用。蛋白质磷酸化，是继DNA损伤之后最普遍的PTM，贯穿全书进行了讨论。DNA双链断裂(DSB)是当DNA双链断裂时形成的，尽管与其他形式的损伤相比，这是一种相对罕见的事件，但如果不进行修复，它们具有高度的基因毒性。事实上，已有研究表明，单个的未修复DSB可导致基因组不稳定、染色体重排和细胞死亡。DNA的 DSB可能是由于暴露于外源性物质，大多数DSB是由内源性来源引起的，如DNA复制过程中，复制叉脱落导致DNA损伤未修复，或由于拓扑异构酶II的异常活性。DSBs可以通过四种相互连接的途径修复:非同源末端连接(NHEJ)、选择性NHEJ (alt-NHEJ)、同源重组(HR)和单链退火(SSA)。用于修复DSB的途径的选择由以下几个因素决定:发生修复的细胞周期的阶段、DSB的类型(单侧和双侧)等。

Alt -NHEJ(也称为微震，使用短区同质但易受影响)，是一种可以对DSB进行修复的方式。在修复连接处，我们考虑用DSB的DNA解除来发现同源DNA序列。与常规HR不同的是，它由于外因导致同源DNA序列之间的基因组区域的丢失，所以这种突变很容易发生。与DNA的DSB相比，DNA单链断裂(SSB)是细胞内最常见的DNA损伤类型之一，占细胞每天经历的DNA损伤的很大一部分。虽然单个SSB并不被认为是特别有害的，但未修复的SSB很容易在碰撞时转化为比正在进行的复制叉更具基因毒性的DSB，因此它们的快速修复对防止基因不稳定性至关重要。SSB可由多种不同的内源性来源产生。它们可由细胞代谢产生的活性氧(ROS)对DNA的攻击、在基底切除修复(BER)过程中碱基损伤的切除或酶活性的降低而直接产生。能利用不同的GG-NER来快速地寻找修复途径。全球基因转录偶联NER (TC)。尽管上面提到的DNA片段的形式对于基因来说是非常重要的，但是从两者的角度来看，它们本身的完整性是非常重要的。细胞周期因素的作用是固定的，采用许多严格控制的机制，以确保它的过程，以确保它在一个及时和有效的启动。进展和完成复制发生在细胞分裂之前，基因组只在每个细胞周期中被复制。

为了纠正DNA聚合酶的错误，并防止它们在细胞周期的后期转化为永久性突变，有一种DNA错配修复(MMR)途径。在S期发生，以移除和修复任何碱基不匹配或插入-删除环。DNA复制也会面临许多障碍，包括重复的DNA序列、转录-复制冲突、DNA损伤(小而大的DNA加合物、SSBs、交叉)，DNA-蛋白质交联和DNA二级结构。这些都有可能对基因组复制过程产生负面影响，产生一种称为“复制压力”的细胞状态，广义上定义为一种DNA复制受阻的状态，导致DNA复制叉减慢或停滞。有人认为，被称为复制叉代表细胞遇到的最危险的病变之一，因为它们会影响染色体复制，并可能导致染色体重排、细胞死亡或细胞转化。因此，细胞对复制压力的反应涉及到协调DNA复制、细胞周期停止、DNA修复和复制叉稳定性，重新启动的过程，以确保在持续受到DNA损伤威胁的情况下仍能顺利完成DNA复制。未修复的DNA损伤也给转录带来了挑战。另外，由于DNA和RNA聚合酶共享相同的DNA模板，复制和转录机制之间的碰撞也会产生影响。因此，该细胞建立了修复DNA损伤的主动转录基因(TC-NER)的途径，并利用多种途径来解决DNA损伤的矛盾。综上所述，基因损伤的修复对于维持基因组的稳定性和完整性至关重要。

本书介绍如果没有DNA复制，地球上就不会有生命。然而，如果没有DNA修复，地球上也不会有生命。强调了DNA修复机制的重要性，本文将重点介绍DNA修复。物种之间的修复系统既有高度保守的相似性，也有重要的差异。这些差异解释了为什么一种化学或环境伤害对一个物种来说是高度危险和致癌的，而对另一个物种来说是无害的。DNA复制系统是非常有效的，例如，在人类复制系统中，3×10⁹碱基对在每个周期中只有3个碱基对错误被复制。每一秒钟，每个细胞的DNA都在受到损伤，但DNA重组酶能在很大程度上保存遗传信息。无法修复的细胞会经历一个“利他”的自杀程序(程序性细胞死亡或凋亡;1994)。此外，DNA聚合酶的校对提高了DNA复制的保真度。

在植物中，细胞分裂素在起源激活中起着普遍的作用，用流式细胞术测定种子组织中细胞核复制阶段。发现在没有DNA解旋酶的情况下，如果DNA聚合酶和RNA聚合酶向相反的方向移动，复制叉会停滞许多分钟。然而，如果解旋酶存在，复制叉会在暂停几秒钟后通过RNA聚合酶。这个短暂的停顿仍然比观察到的单向碰撞的停顿要长。引人注目的是，RNA聚合酶已经从原来的模板链变为使用新合成的子DNA链作为模板。复制叉可以使RNA聚合酶分子沿着DNA链向同一方向移动，而不会将其从复制的模板中移除。然而，在酵母的核小体水平上，活性染色质结构不能在复制叉上直接遗传。沿着编码区域的活性染色质结构的再生是一个后期的过程破坏预成型。通过溴脱氧尿苷技术监测豌豆细胞核DNA的复制，发现复制簇形成染色质和染色体的结构稳定的复合物。它们分别由核基质和染色体支架连接在一起。类似地，通过共聚焦显微镜研究了S期的复制中心的形态和分布，并提出将复制工厂固定在核骨架上。在哺乳动物(人类)细胞中与基本的结构环域相同，试图为核膜组装和DNA复制起始时的薄层作用提供一个统一的模型。然而，这些数据并没有回答细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks等)高度调控DNA复制(S期)和DNA修复的问题。在植物和动物中，有丝分裂细胞周期，特别是G1期和S期(DNA复制)之间的限制点或起始点，是由一个复杂的层次网络控制的。显然，调控途径的网络在植物和动物中也受到发育控制。外部信号和内部信号分别由植物激素组成。

《DNA修复与复制机制及临床意义》一书于2019年由CRC Press出版，作者是Roger J. A. Grand, John J. Reynolds.

《DNA修复与复制机制及临床意义》一书中，DNA修复和复制的这本书，包含了对DNA复制的一般原理的最新回顾和涉及DNA修复的多种途径的概述。具体涉及到的DNA修复途径，包括碱基切除修复、依赖光的紫外线损伤的直接逆转、核苷酸切除修复、转录耦合修复、双链断裂修复和错配修复等，将分别在单独的章节中讨论。具体讲述的内容有:碱基对的切除修复；真核生物DNA错配修复；双股断裂修复；DNA聚合酶的功能。

《DNA修复与复制机制及临床意义》一书从各个方面讲解了DNA复制损伤修复的基础内容和研究方法，旨在为想要进一步研究DNA复制损伤修复的研究人员提供简明易懂的介绍以及方法技术指导。这本书汇集了相关的研究人员的贡献。这本书的第一部分涵盖了DNA损伤反应的大部分方面，强调了与复制压力的关系。第二部分则侧重于这与人类疾病的相关性，特别侧重于利用DNA损伤修复(DDR)途径的病因和治疗。 本书的特点是由主要研究人员撰写的章节包括复制过程、损坏原因和修复方法的描述

《DNA修复与复制机制及临床意义》一书作为分子生物学专业研究读物，观点新颖独到，内容饱满详实、语言浅显易懂，除此之外，还包括一些其他的特点：

1、本书分为十六个部分，既讲解了DNA复制过程的基础知识，还讲解了深入研究DNA复制防止损伤的机制，是一本应用性很强的书籍，对于想要学习如果研究DNA修复与复制机制的研究人员来说是一本很有意义的指导书籍。

2、每个部分都分为很多的小章节，每个章节都是由相关领域的专业人士所撰写，因此，本书讲解既详细又专业，我们能够从中了解到DNA复制相关的专业知识以及最新的前沿进展。

总的说来，《DNA修复与复制机制及临床意义》一书为想要了解DNA修复与复制机制研究方法的人员提供了清晰的导读路径，作为分子生物学领域的一本前沿研究图书，是一本值得为想要涉足该领域的人员推荐的专业书籍。

本书目录：

表的内容

前言

编者

贡献者

1. 介绍

John J. Reynolds, Roger J. A. Grand, and Martin R. Higgs

2. DNA复制和细胞周期控制

Sara Priego Moreno, Rebecca M. Jones, and Agnieszka Gambus

3.DNA复制终止和基因组不稳定性

Rebecca M. Jones, Sara Priego Moreno, and Agnieszka Gambus

4. DNA损伤耐受机制

Cyrus Vaziri,Anastasia Zlatanou

5. DNA单链断裂和DNA加合物的修复:机制和与人类疾病的联系

Alicja Winczura,John J. Reynolds

6. 同源重组在复制叉

Eva Petermann

7. 非同源端部连接修复双股断裂的机理

Michal Malewicz

8. 蛋白质甲基化和DNA损伤反应

Martin R. Higgs and Clare Davies

9. 泛素、相扑与DNA双链断裂反应

Ruth M. Densham, Alexander J. Garvin,Joanna R. Morris

10. 转录在基因组稳定遗传

Marco Saponaro

11. RNA结合蛋白和DNA损伤反应

Roger J. A. Grand

12. DNA复制和遗传人类疾病

John J. Reynolds and Grant S. Stewart

13. 共济失调型毛细血管扩张症和共济失调型毛细血管扩张症

A. Malcolm R. Taylor

14. 干细胞中的DNA修复机制及其在衰老过程中的意义

Rachel Bayley and Paloma Garcia

15. 针对偶发性肿瘤的复制应激

Marwan Kwok and Tatjana Stankovic

16.几个还未解决的问题

John J. Reynolds and Roger J. A. Grand

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