泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义 ----- Ubiquitin Ligase: New Insights, Emerging Roles and Clinical Implications
作者：Edward T Harris（编者）
出版：Nova Science Publishers
索书号：Q559/U15h/2017/Y
ISBN: 978-1-53610-894-1
藏书地点： 武大外教中心
泛素蛋白酶体途径是目前己知的所有真核生物体内具有高度选择性的最为重要的蛋白质降解途径。此途径可分为三步：(1)靶蛋白的识别。(2)将泛素连接到靶蛋白的特定位点。(3)通过26S蛋白酶体或者溶酶体的作用执行其相应的生理功能。这个过程中涉及泛素化修饰，即由泛素激活酶E1、结合酶E2和泛素连接酶E3执行的一系列反应：首先在ATP供能的情况下泛素激活酶E1激活泛素，然后将其转移到泛素结合酶E2上通过硫酯键与E2的活性位点的Cys相连。E2可以直接将泛素转移到靶蛋白的Lys残基上，但一般靶蛋白的泛素化需要一个特异的泛素连接酶E3。
真核细胞中泛素化修饰后的靶蛋白可能被降解、可能被转移到细胞或细胞外的特定部位，也有可能导致靶蛋白的功能发生变化，这主要取决于靶蛋白所加的泛素链的结构，以及泛素链的长短。根据E3与底物的相对比例可以将底物单泛素化修饰和多聚泛素化修饰。单泛素化修饰是一种调节信号，可以引起靶蛋白的活性、定位以及蛋白质结构的改变从而对蛋白质的胞吞途径、膜泡的出芽、组蛋白的修饰、基因的转录以及蛋白质核内的定位进行调节。单独的泛素本身并没有任何生物功能，它只是一种分子标记蛋白，发挥作用必须在ATP提供能量的前提下依靠泛素途径的相关酶类及蛋白酶体。多聚泛素化修饰的靶蛋白一般被26S的蛋白酶体所降解此途径被称为泛素蛋白酶体途径，简称泛素化途径。多聚泛素化修饰的靶蛋白(如变性、错误折叠或过量表达的蛋白质以及细胞中的许多调控蛋白)可以通过泛素化途径被降解从而对细胞周期调控、胞吞作用、信号转导、DNA修复、蛋白质的质量控制、细胞凋亡等过程具有重要的作用。
泛素连接酶E3决定靶蛋白的特异性识别，在泛素途径中具有重要的作用。现在发现鉴定的泛素连接酶E3主要有两大类：HECT结构域家族和RING结构域家族，最近又发现了一类新的E3家族：U-box蛋白家族。HECT结构域主要是通过与泛素形成催化作用所必需的硫酯键发挥作用，而RING结构域为E2和底物提供居留位点从而使E2催化泛素转移到底物上。
HECT结构域家族的泛素连接酶E3s是目前所知的唯一的可以和泛素形成硫酯键中间体的泛素连接酶，并且它可以直接催化靶蛋白的泛素化。HECT E3s有一个分子量大约为40kDa的具有保守性的羧基末端催化结构域，即HECT结构域。HECT E3s的N末端不具有保守性，并且N末端决定了底物的特异性识别。HECT结构域至少具有四种生物学功能：(1)通过其连接特定E2s。(2)它接受来自于E2s的泛素，并且通过它的半胱氨酸活性位点与泛素形成通过硫酯键连接的中间体。(3)其通过催化泛素与底物上赖氨酸侧链的ɛ-氨基形成异肽键从而将泛素转移到靶蛋白上。(4)它负责转移泛素到正在延长的多泛素链末端从而延长泛素链。
Ring结构域家族的泛素连接酶E3缺乏HECT结构域，其在亚基组成和氨基酸序列上是多样的，但大部分含有与E2相连的RING结构域。RING结构域家族最典型的特点是具有环指结构域，RING E3s的E3泛素连接酶活性依赖于环指结构域，并通过其与泛素结合酶E2相连。RING E3s家族包括大量成员，如：原癌基因c-Cbl、SCF、APC和一些IAP家族成员等。
RING家族E3-E2复合物的作用机制还不是很清楚，人们曾经认为RING E3s通过别构激活泛素结合酶E2从而促进由E2直接催化的底物赖氨酸残基的泛素化，但在与c-Cbl相对应的泛素结合酶UbcH7结构上并没有显著的构象变化。RING E3s的一个功能是招募E2和底物，因此它可以通过增加E2周围底物的有效浓度促进底物的泛素化。因此人们提出了一假说，认为E2在E3连接部位精确安置对E3的活性有重要作用。目前已有很多实验表明RING E3s的功能可能不只是招募E2和底物，也可能对底物泛素化位点的选择有作用，即RING E3作为骨架使E2和底物达到最佳定位以便完成泛素由E2转移到底物特定位点的修饰。
U-box家族的泛素连接酶E3是真核细胞蛋白质翻译后质量控制所必需的。此类蛋白质的C端都包含一个大约70个氨基酸残基的从酵母菌到人类具保守性的U-box结构域，U-box的三维结构类似于RING结构域家族泛素连接酶E3s的RING结构域，是此类型的泛素连接酶酶活性所必需的。U-box蛋白家族的泛素连接酶E3开始被认为是一个多聚泛素链的装配因子E4，在与E1、E2和E3的共同作用下催化靶蛋白多聚泛素链的形成。后来被证明是泛素连接酶E3的一种新的类型，而其促进多聚泛素链的装配反应了特定泛素连接酶E3的酶活性。
《泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义》一书于2017年由Nova Science Publishers出版，作者为Edward T Harris 。
《泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义》一书，作者展现了E3泛素连接酶膜应用于疾病治疗的研究领域中的一些最新研究，讨论的主题主要包括E3泛素连接酶在细胞周期和基因组稳定性(DNA复制和DNA损伤)中的意义，E3泛素连接酶参与Del (5q)骨髓增生异常综合征和其他血液恶性肿瘤疾病的发病机制及治疗，NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat (MLN4924)靶向泛素化Cullin-RING E3泛素连接酶在血液恶性肿瘤中的应用，环指E3泛素连接酶CBL蛋白在骨髓恶性肿瘤中的功能及其突变体，E3泛素连接酶Mdm2和MdmX调控p53蛋白的稳定性、翻译、亚细胞定位和转录活性，具有三联基元(TRIM)的E3泛素连接酶在非特异性免疫调节中的作用，泛素连接酶参与的Notch通路。《泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义》旨在为生物化学专业的本科生、研究生以及想要了解膜相关内容的人员提供简明易懂的介绍。
《泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义》一书作为生物化学专业研究读物，内容全面，语言浅显易懂，除此之外，还包括一些其他的特点：
1、 本书提供了一些对E3泛素连接酶的新见解，讨论了新开发出的泛素连接酶的作用，并重点介绍了泛素连接酶在疾病治疗中的应用及其临床意义。
2、本书的最后还列有涉及到的专业名词的索引，方便读者查找。
总的说来，《泛素连接酶：新的见解、新兴的角色和临床意义》一书为想要了解泛素连接酶功能及其临床意义的人员提供了清晰的导读路径，作为生物化学领域的一本前沿研究图书，是一本值得为想要涉足该领域的人员推荐的专业书籍。
本书目录：
前言
第1章 E3泛素连接酶在细胞周期和基因组稳定性(DNA复制和DNA损伤)中的意义。
Ota Fuchs
第2章 E3泛素连接酶参与Del (5q)骨髓增生异常综合征和其他血液恶性肿瘤疾病的发病机制及治疗。
Ota Fuchs
第3章 NEDD8激活酶抑制剂Pevonedistat (MLN4924)靶向泛素化Cullin-RING E3泛素连接酶在血液恶性肿瘤中的应用。
Ota Fuchs
第4章 环指E3泛素连接酶CBL蛋白在骨髓恶性肿瘤中的功能及其突变体。
Ota Fuchs
第5章 E3泛素连接酶Mdm2和MdmX调控p53蛋白的稳定性、翻译、亚细胞定位和转录活性。
Ota Fuchs
第6章 具有三联基元(TRIM)的E3泛素连接酶在非特异性免疫调节中的作用。
Ota Fuchs
第7章 泛素连接酶参与的Notch通路。
Neta Erez and Amir Orian
索引