表观遗传学，核组织与基因功能

Epigenetics, Nuclear Organization & Gene Function

作者：John C. Lucchesi

索书号：Q34/L934/2019/Y

ISBN: 978-0-19883-121-1

藏书地点：武大外教中心

表观遗传学是指过程，例如组蛋白翻译后修饰（PTM），DNA甲基化和RNA，它们调节基因的活性和表达，但不依赖于DNA序列的改变。在这里，作者审查组蛋白PTM，组蛋白变异和核小体作为表观遗传信号模块功能中的DNA修饰。人类的基因组大部分都被转录，大部分的基因组产生非编码RNA，其中一些是核基质（动态RNA蛋白核亚结构）的组成部分。非编码RNA和编码RNA与表观遗传修饰剂，建筑染色质蛋白，共激活因子和共表达因子相关。讨论了DNA序列变化（单核苷酸多态性）对表观基因组的影响。

本文主要是阐明并评估遗传学，表观遗传学和核结构之间的复杂相互关系；着重于一般哺乳动物，尤其是人类强调遗传结构的影响，并证明对染色质结构的修饰如何允许和调节基因表达描述表观遗传调控和遗传结构对人类健康与发展的不同影响。表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的基因功能的可遗传变化。这些变化主要由DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码rna组成，维持或调节识别和关联特定基因组序列的调控因子的初始影响。表观遗传修饰在正常细胞分化和功能的各个方面都很明显，但它们也可能具有损害作用，导致诸如癌症之类的病理。研究不断揭示表观遗传学在各种人类疾病中的作用，为治疗干预和再生医学的进步提供了新的途径。

这本书的主要目标是建立一个框架，可以用来理解表观遗传调控的基础，并欣赏其衍生自遗传学和与遗传机制的相互依赖。进一步的目标是强调遗传物质本身的三维组织所扮演的角色(DNA，组蛋白和称为染色质的非组蛋白的复合体)，以及它在功能分区的细胞核中的分布。基因组的这种结构组织在遗传和表观遗传信息的后续检索、解释和执行中扮演着重要的角色。

在哺乳动物细胞核中，大部分基因组DNA被浓缩成更高阶的染色质结构。染色质组织的基本水平包括一个核小体阵列，即11纳米“串珠”纤维。核小体由（H3–H4）₂四聚体和两个H2A–H2B二聚体组成的组蛋白八聚体组成，其147bp 的DNA包裹着几乎两个左手的超螺旋圈。核小体由20-50 bp的一段称为接头DNA的DNA连接在一起。核心组蛋白主要是球状的，除了具有高度带正电的N末端尾巴外，其具有组蛋白折叠结构，该尾巴从核小体向各个方向发出，与接头DNA，附近的核小体或其他蛋白质相互作用。接头组蛋白H1 / H5结合到核小体的DNA进入/退出点以及核小体之间的接头DNA区域，对于形成高级染色质结构至关重要。

除H4外，所有组蛋白均具有变体，其中一些在DNA合成时表达（H3.1，H2A.1，依赖复制），其他在整个细胞周期中表达（H2A.Z，H3.3，复制）组蛋白变体的插入会影响染色质的结构和功能。H3.3主要在转录过程中沉积，并富含活性基因，启动子和调节元件。因此，H3.3富含活性标记。但是，H3.3也存在于端粒中，端粒重复序列的转录抑制是必需的。不同的组蛋白分子伴侣参与了H3.3在不同基因组位点的沉积。同样，H2A.Z掺入的结果也取决于上下文。H2A.Z稳定了核小体的结构并促进了染色质的压实。在分化的非循环细胞（例如心肌细胞）和衰老的细胞中，置换组蛋白（例如H3.3）的丰度增加。值得注意的是，虽然可以产生针对H2A.Z的特异性抗体，但H3.3并非如此。因此，对H3.3的研究已经使用了外源表达的标记H3.3，这引起了人们对由于H3.3过度表达而导致结果偏斜的担忧。但是，在最近的H3变体全基因组分布研究中，通过使用锌指核酸酶进行基因组编辑来标记内源性H3.3。

组蛋白PTM和DNA甲基化是调控基因表达的两种表观遗传机制。表观遗传学被定义为基因功能的改变而DNA序列没有改变。组蛋白至少在其N末端尾巴的许多部位也经历了至少八种不同类别的可逆PTM，包括乙酰化，甲基化，泛素化和磷酸化。这些PTM改变了染色质的结构和/或为蛋白质向染色质的募集或封闭提供了一个“代码”。因此，核小体不仅仅是一个具有结构作用的单元，它还是一个信号传导模块，可调节转录和其他基因组功能。

尚待研究的领域涉及有关组蛋白变体和PTM的单个核小体的组成。单核小体包含四个核心组蛋白各自的两个副本。两个H3的修改是否完全相同？特定变体或PTM是否在核小体中同时出现？早期的ChIP研究分离出具有高度乙酰化的H4或高度乙酰化的H3的二核小体和三核小体。在这些短的染色质片段中，H3和H4均被高度乙酰化。交联研究表明，uH2A和uH2B共同存在于与转录活性染色质相关的核小体中。对H3K27me2 / 3-修饰的单核小体的分析表明，两个H3对称和不对称修饰，另一个H3在H3K27单甲基化或在该位点未修饰。尽管H3激酶（促分裂原和应激激活的激酶）在S10和S28处磷酸化了H3，但二核小体和三核小体的片段在S10或S28处都有H3修饰。但是，未知是否核小体中的两个H3在S10处对称地磷酸化。

从简单的角度来看，染色质以缩合状态描述，分为异染色质（抑制状态）和常染色质（活性状态）。常染色质的特点是紧密度低，存在特定的PTM（活性标记）和非规范的组蛋白变体，以及可接近转录调节子。相比之下，异染色质更浓缩，富含重复序列，并与被认为具有抑制作用的一组PTM和组蛋白变体相关。

在多细胞真核生物中广泛存在的替代性RNA剪接是染色质状态调节基因表达的另一个水平。最近的研究表明，共转录剪接决定与通过剪接连接的RNAPII延伸速率有关。确实，RNAPII倾向于通过剪接外显子的剪接位点减慢速度，而不是跳过的外显子。但是，已经报道了例外情况。因此，剪接决定可能是剪接复杂装配，RNA二级和三级结构形成，调节因子结合以及染色质状态的结果。

表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的基因功能的可遗传变化。这些变化主要由DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA组成，维持或调节识别和关联特定基因组序列的调控因子的初始影响。表观遗传修饰在正常细胞分化和功能的各个方面都很明显，但它们也可能具有损害作用，导致诸如癌症之类的病理。研究不断揭示表观遗传学在各种人类疾病中的作用，为治疗干预和再生医学的进步提供了新的途径。

《表观遗传学，核组织与基因功能》一书于2019年由Humana Press出版，作者是John C. Lucchesi。

《表观遗传学，核组织与基因功能》一书中，研究人员介绍了用于研究核组织与基因功能中的表观遗传学的技术和方法，重点是最近的技术发展，讨论的主题主要包括五个部分，介绍表观遗传学和表观遗传学调控，转录受表观遗传机制的调控，转录和核结构之间的相互作用，染色质结构和功能状态的遗传，表观遗传学，人类健康和发展。《表观遗传学，核组织与基因功能》一书从各个方面讲解了核组织与基因功能中的表观遗传学的基础内容和研究方法，旨在为想要进一步研究核组织与基因功能中的表观遗传学的研究人员提供简明易懂的介绍以及方法技术指导。

《表观遗传学，核组织与基因功能》一书作为分子生物学专业研究读物，观点新颖独到，内容饱满详实、语言浅显易懂，除此之外，还包括一些其他的特点：

1、本书分为五个部分，既讲解了核组织与基因功能中的表观遗传学过程的基础知识，还讲解了深入研究核组织与基因功能中的表观遗传学的方法和技术，是一本应用性很强的书籍，对于想要学习如果研究核组织与基因功能中的表观遗传学的研究人员来说是一本很有意义的指导书籍。

2、每个部分都分为很多的小章节，每个章节都是由相关领域的专业人士所撰写，因此，本书讲解既详细又专业，我们能够从中了解到核组织与基因功能中的表观遗传学相关的专业知识以及最新的前沿进展。

总的说来，《表观遗传学，核组织与基因功能》一书为想要了解核组织与基因功能中的表观遗传学研究方法的人员提供了清晰的导读路径，作为分子生物学领域的一本前沿研究图书，是一本值得为想要涉足该领域的人员推荐的专业书籍。

关于作者

约翰·卢切西是美国亚特兰大埃默里大学生物系名誉教授。约翰·卢切西(John Lucchesi)获得了加州大学伯克利分校(University of California at Berkeley)遗传学博士学位。

他在俄勒冈大学(University of Oregon)分子生物学研究所(Institute of Molecular Biology)接受博士后培训后，他加入了位于教堂山(Chapel Hill)的北卡罗来纳大学(University of North Carolina)，并在那里晋升为Cary C. Boshamer生物与遗传学教授。他被任命为杜克大学遗传学副教授，并被任命为英国剑桥大学丘吉尔学院高级研究员。1990年，约翰·卢切西加入埃默里大学生物系，担任生物学教授兼主席。

约翰·卢切西教授是美国科学促进会(AAAS)成员、美国遗传学学会(Genetics Society of America)前主席，并被任命为第十七届国际遗传学大会(International Congress of Genetics)副主席。他的研究实验室专注于转录的调控，染色质的功能结构和发育的基因调控。

本书目录：

第一部分

介绍表观遗传学和表观遗传学调控

1:真菌、植物和动物的表观遗传现象

2:染色质的基本结构

3:基因转录的基本机制

第二部分

转录受表观遗传机制的调控

4:染色质的修饰和重塑

5:表观染色质变化和转录周期

6:非编码rna的作用

7:维持活动状态和非活动状态

DNA甲基化和基因表达

9:区域和整个染色体的调控

第三部分

转录和核结构之间的相互作用

10:基因组的架构组织

11:核膜

12:核仁

13:核体

第四部分

染色质结构和功能状态的遗传

14:染色体复制和基因组稳定性

15:DNA修复和基因组稳定性

16:染色质修饰在细胞周期中的遗传

17:干细胞

18:核重编程和诱导多能性

19:表观性状的代际遗传

第五部分

表观遗传学，人类健康和发展

20:衰老、细胞衰老和癌症:基因组不稳定、细胞内稳态和端粒的作用

21:衰老、细胞衰老和癌症:表观改变和核重塑

22:发育系统及其功能障碍

林岚武汉大学生命科学学院博士研究生