自噬的最新研究进展

Current research in Autophagy

作者：Alexandra Hewitt

出版：Callisto reference

索书号：Q255/C976/2015/Y

ISBN: 978-1-63239-142-1

藏书地点： 武大外教中心

这本书强调了自噬相关的研究课题，也分析了其分子机制的最新发展。重点介绍了这种细胞防御机制在研究各种疾病中的作用，包括肝病、癌症、肌病和传染病，自噬的矛盾之处就是细胞存活与细胞死亡。

自噬是一把双刃剑，在未来的发展，目前前景良好的自噬调节疗法。这本书提供了新的突破性的研究，为进一步研究自噬领域奠定了基础。

自噬领域起源于比利时细胞化学家Christian de Duve发现的溶酶体。1955年，德·杜夫（De Duve）在肝脏匀浆的差异分离过程中发现了一个新的细胞器。细胞器可以包封酸性磷酸水解酶，其在酸性pH下最活跃。他称细胞器为溶酶体，因为它代表具有裂解功能的细胞器。1957年，克拉克用电子显微镜在新生小鼠的肾脏近端肾小管上皮细胞中观察到了不规则形状的双层膜囊泡，其中包绕了线粒体，包括线粒体，被称为“不规则密度体”和“致密体”，被认为是自噬体的首次报道。1962年，Ashfold和Porter用胰高血糖素处理了大鼠肝细胞，发现膜囊泡包裹了半消化的线粒体和内质网。Novikoff等观察到饥饿的大鼠（外周体）肝脏组织切片中自噬体的增加。1963年，他们观察到在肾脏中含有溶酶体水解酶的类似结构，称为“溶酶体”，看上去是酸性磷酸酶阳性，并包含线粒体，内质网，核糖体和其他细胞质成分。基于这些发现，de Duve于1963年在伦敦举行的Ciba基金会溶酶体研讨会上发表了题为“溶酶体的概念”的会议报告，该报告描述了内吞作用和胞吐作用，并区分了溶酶体在吞噬和自噬中的功能。他首次提出自噬的概念，描述了通过称为“自噬体”的单层或双层膜囊泡降解细胞质和细胞器的过程。1966年，de Duve和Wattiaux进行的综述预测自噬的主要功能（此后已被证实）包括：当食物供应不足时，通过破碎和自我消化来供给营养素，细胞分化和变态，促进长寿，死细胞自我恢复和自我清除。1974年，由于发现了溶酶体（相当于细胞消化系统中的细胞器）和过氧化物酶（在细胞代谢中起重要作用），德杜夫被授予诺贝尔生理学或医学奖。其中描述了通过称为“自噬体”的单层或双层膜囊泡降解细胞质和细胞器的过程。

Rab GTPases代表一个大家族的小鸟苷三磷酸（GTP）结合蛋白，包含60多个已知成员。在哺乳动物细胞中，公认的是，不同的Rab蛋白位于与膜结合的不同区室中，它们通过与鸟苷二磷酸（GDP）结合的非活性鸟苷之间的循环来调节膜运输的多个步骤，包括囊泡出芽，融合和运动。表格和有效的GTP绑定表格。鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）将GTPase从非活性的GDP结合形式转变为活性的GTP结合形式，而GTPase激活域蛋白（GAP）则使GTPase失活。许多结构和生物学研究表明，特定的氨基酸突变可以使Rab GTPase保持其GDP结合形式或GTP结合形式。因此，GDP约束形式或GTP约束形式的表达可以模仿其功能。自噬是一种降解途径，通过称为自噬体的双膜细胞器将细胞质成分和细胞内细胞器随机和/或选择性地传递至溶酶体。尽管自噬是通过将细胞暴露于缺乏营养或生长因子的培养基中诱导的，但自噬也发生在大多数组织的基础水平上，并有助于细胞质物质的常规更新。到目前为止，在自噬体形成过程中，已经鉴定并广泛表征了许多酵母ATG（自噬相关）基因的哺乳动物同源物，这表明自噬的分子机制已从酵母到哺乳动物保守。

Atg蛋白的分析已鉴定出自噬体形成所需的两个泛素样结合系统。在这些蛋白质中，已对Atg5和LC3（Atg8的哺乳动物同源物）进行了更详细的分析。Atg12-Atg5偶联物对于延长隔离膜的外侧是必要的。ProLC3由半胱氨酸蛋白酶Atg4加工成胞质形式LC3-1，从而暴露出羧基末端甘氨酸。LC3-I随后被E1类蛋白Atg7激活，并通过E2类酶Atg3将磷脂酰乙醇胺偶联到其C端甘氨酸上，从而产生膜结合形式LC3-II。LC3-II位于分离膜和自噬体膜上。因为LC3-II的数量与自噬体的数量相关，所以通过蛋白质印迹检测LC3-II可用于测量自噬活性。另外，免疫荧光中LC3的点状或环状染色被广泛用作自噬体形成的特异性标记。

Rubicon（与Beclin 1相互作用且富含半胱氨酸的Run域蛋白）是III类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3KC3）复合物的组成部分。PI3KC3形成两个蛋白亚复合体，它们位于自噬体或早期内体中，并执行不同的功能。自噬体亚复合体由PI3KC3核心复合体（hVps34，p150 / Vps15和Beclin 1）和Atg14L组成。Atg14L是这种复合物自噬体早期的靶向因子。内体复合物由PI3KC3核心复合物，抗紫外线辐射相关基因（UVRAG）和Rubicon组成。UVRAG激活PI3KC3，并需要通过其直接相互作用来成熟自噬体和内体。UVRAG也与C-Vps相互作用，这种相互作用加速了Rab7的自噬体募集和激活，从而促进了自噬体的成熟。另一方面，Rubicon通过共同的C末端结构域与Rab7特异性相互作用，该结构域称为G蛋白信号同源性（RH）结构域的调节剂，而不是RUN结构域（对于RPIP8，UNC-14和NESCA），以抑制自噬体的成熟。Rab7的过表达活性形式与UVRAG竞争Rubicon结合比Rab7的非活性形式有效得多。因此，Rubicon是自噬体成熟的负调节剂。有趣的是，Rubicon同源物PLEKHM1包含一个RH域，与Rab7特异地相互作用，这种相互作用对其功能很重要。与Rubicon相比，PLEKHM1不能直接抑制自噬小体的成熟。Rubicon，但不是PLEKHM1，也与Beclin 1-PI3-激酶复合物相互作用。在与Beclin 1-PI3-激酶复合物或Rab7缔合的控制下，Rubicon发挥功能来调节内吞和自噬途径。

磷脂酰肌醇-3-磷酸酯（PI3P）对于自噬体形成至关重要。尽管PI3P在自噬中的功能尚不清楚，但已经考虑到将含有FYVE（Fab1 / YOTB / Vac1 / EEA1）域或PX（phox）域的效应蛋白募集到富含PI3P的膜上并激活。最近，FYCO1被鉴定为与LC3，Rab7和PI3P相互作用的新型蛋白质。FYCO1分别通过部分卷曲螺旋结构域和FYVE结构域与Rab7和PI3P相互作用。FYCO1的过表达以微管依赖的方式将LC3，Rab7和ORP1L（Rab7效应蛋白）重新分布到细胞周围。相比之下，FYCO1的消耗导致核周围簇状自噬体的积累，表明FYCO1通过其FYVE结构域与PI3P结合，并充当带有微管和末端定向转运的Rab7和LC3效应分子。

包涵体肌病（IBM）与佩吉特氏骨病（PDB）和额颞叶痴呆（FTD），现在称为IBMPFD或含缬沙星蛋白（VCP）肌病，是一种由VCP突变引起的进行性常染色体显性遗传疾病。这是一种罕见的多系统退行性疾病，具有三个可变渗透的表型特征。90％的患者出现肌肉无力，平均发病年龄为45岁，而50％的患者在相同的平均年龄具有与PDB一致的溶骨性病变。大约30％的患者会在50岁时出现典型的FTD，表现为明显的语言和行为障碍。也有其他表型特征的报道，包括扩张型心肌病，白内障和感觉运动神经病。肌肉活检显示退化的纤维具有RV和肌浆内含物。尽管IBMPFD的分子发病机制尚不清楚，但泛素结合物在受影响组织中的大量积累表明该疾病中蛋白质降解途径的受损。此外，在表达VCP突变体的细胞中，含泛素的自噬体的成熟受损表明，自噬缺陷也有助于IBMPFD的发病。由于已知GNE的无效突变是胚胎致死性的，因此我们采用了不同的策略来生成Gne-/-hGNED176VTg，这是GNE肌病的小鼠模型。我们的模型具有D176V突变的人类GNE（日本GNE肌病患者中最普遍的突变之一）的转基因，但被剔除内源性GNE，导致仅突变的GNE蛋白被高度表达，而内源性GNE蛋白被破坏。

《自噬的最新研究进展》一书于2015年由Callisto reference出版，作者是Alexandra Hewit.《自噬的最新研究进展》一书中，专家研究人员介绍了用于研究自噬的技术和方法，重点是最近的技术发展，讨论的主题主要包括五个部分，自噬机制的新见解，自噬缺失的后果，GNE肌肉病中的自噬，自噬和肝脏，癌症中的自噬。《自噬的最新研究进展》一书从各个方面讲解了自噬的最新研究进展的基础内容和研究方法，旨在为想要进一步研究自噬的最新研究进展的研究人员提供简明易懂的介绍以及方法技术指导。

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作者介绍：

亚历山德拉·休伊特(Alexandra Hewitt)在美国加州大学(University of of)获得了动态细胞生物学博士学位。她大学里的学术工作被授予“最佳研究论文”。她的学术和研究兴趣是自噬、细胞加工和程序性细胞死亡。休伊特已经超过13个了在细胞生物学领域的多年经验并且已经写了超过一些同行，在世界范围内发表的综述文章和研究论文。她还共同编辑了许多关于分子和细胞生物学的书籍。

前言

V

第一节自噬机制的新见解

第1章：Rab GTPases在自噬中的作用

Hirota Yuko, Fujimoto Keiko和Tanaka Yoshitaka

第2章：人WIPIs在大细胞自噬中的作用

Tassula proias - cezanne和Daniela Bakula

第3章：Atg8家族蛋白-自噬及自噬之外的领域

Oliver H. Weiergraber, Jeannine Mohrlider and Dieter Willbold

第4章：流式细胞术检测细胞器自噬

N. Panchal, S. Chikte, B.R. Wilbourn, U.C. Meier和G. Warnes

第二节自噬缺失的后果

第5章：改变自噬:人类疾病的小鼠模型

Amber Hale, Dan Ledbetter, Thomas Gawriluk和Edmund B。

第6章自噬，细胞质量控制的“主”调节器:当自噬失败时会发生什么?

A. Raquel Esteves, Catarina R. Oliveira和Sandra Morais Cardoso

第三节GNE肌肉病中的自噬

第7章GNE肌肉病中的自噬

Anna Cho and Satoru Noguchi

第四节自噬和肝脏

第8章自噬和肝脏

Ricky H. Bhogal和Simon C. Afford

第五节癌症中的自噬

第9章自噬在癌症中的作用

Michiko Shintani and Kayo Osawa

第10章自噬在癌症和肿瘤进展中的作用

Bassam Janji, Elodie Viry, Joanna Baginska, Kris Van Moer和Guy Berchem

第11章短链脂肪酸对结肠自噬的调控癌症细胞

Djamilatou Adom和Daotai Nie

第12章天然化合物及其在自噬细胞信号通路中的作用

Azhar Rasul和Tonghui Ma

权限

列表的贡献者

林岚 武汉大学生命科学学院 博士研究生