Cell Surface GRP78, a New
Paradigm in Signal Transduction Biology
作者：Salvatore V. Pizzo
出版：Academic Press
索书号：Q257/C393/2018/Y
ISBN: 978-0-12-812351-5
藏书地点：武大外教中心
葡萄糖调节蛋白78（GRP78）或免疫球蛋白重链结合蛋白（BiP）是热休克蛋白70的一个成员（HSP70）的家庭。它存在于所有真核生物的膜上内质网。654个氨基酸蛋白的GRP78纠正了蛋白质的折叠和组装，防止了蛋白质的运输或者蛋白质亚基折叠不正确。
GRP78的表达在内质网应激的情况下增加，比如当细胞用抑制蛋白质糖基化过程或干扰细胞间钙离子储存的试剂处理的糖处理。它是一种水溶性蛋白，只有小的斑块被报道是疏水的。这些疏水贴片对其功能至关重要，因为它可以识别折叠蛋白，这些折叠蛋白直接指向降解或重折叠机制。
GRP78的结构分为两个主链，位于氨基末端的ATP结合域（ABD）（或核苷酸结合域NBD）和位于羧基末端的底物结合域（SBD）。GRP78与HSP70家族的同源性为60%，具有ABD和SBD结构域的保守性。ABD域在HSP70家族中序列保守程度最高。尽管GRP78是HSP70家族A成员，在应激条件下具有异常蛋白结合的特性，但在蛋白表达调控方面存在差异。HSP70对蛋白合成抑制剂环己亚胺敏感，环己亚胺是真核细胞中的一种蛋白合成抑制剂。GRP78最有效的诱导原因是钙离子载体A23187和β-巯基乙醇，不影响HSP70蛋白的表达水平。用这种诱导物处理细胞可使GRP78基因表达在5h内增加10-25倍。GRP78的表达似乎与ER的活性直接相关。这意味着中间分子必须存在并在内质网和细胞核的膜之间穿行，才能到达GRP78基因并传递信号。这两层膜之间的路径并不复杂，因为内质网膜与核前膜相关。GRP78在转录水平上受到调控。
在人类中，负责GRP78编码的基因位于染色体9号上，长度为4532个核苷酸利用包含GRP78基因全部编码区24000个碱基的基因组噬菌体克隆进行荧光原位杂交，证实了9号染色体长臂远端9q34带的杂交阳性信号。
在人类中，编码GRP78的基因有两个，一个是功能基因，另一个是伪基因（加工基因）。功能基因包含8个外显子，伪基因不参与基因转录，它位于基因组A-T丰富区。功能基因启动子由近端和远端两部分组成，远端区域负责提高基础表达水平，而近端区域负责响应各种刺激激发细胞。这两个结构域在人类和大鼠的中高度保守。从5'端开始，TATA盒位于上游25个核苷酸，CCAAT序列位于RNA起始位点上游250个核苷酸内。在该基因的3 '端，发现一个pol腺苷酸化序列AATAAA。在功能性人类GRP78基因中，HSP70与人类、果蝇、爪蟾、酵母和大肠杆菌等5种物种的HSP70具有高度保守的疏水区短结构域，其同源性超过80%。这些区域几乎覆盖了GRP78蛋白的所有疏水斑块。A区由靠近氨基末端的11个氨基酸组成。另外六个结构域B到F被分为B、C、D和E、F、G两组，它们围绕在蛋白质的中心。GRP78在ER中保留是最后4个氨基酸（Lys, Asp, Glu, Leu）的责任，该motif在人、大鼠和仓鼠基因组中高度保守。
本书《细胞表面GRP78是信号转导生物学的新范式》一书介绍了一种最不寻常的机制，它重新利用细胞内蛋白质，分子量为78,000的葡萄糖调节蛋白（GRP78）作为细胞表面信号受体。有这样的行为的先例，例如细胞表面ATP合酶作为血管抑制素受体。然而，细胞表面GRP78具有独特的特性。该蛋白的胞内形式存在于内质网（ER）中，在非折叠蛋白反应中起关键作用，这对应激条件下的细胞生存至关重要。细胞可能受到许多因素的影响，如缺氧、糖代谢失调或组织损伤，需要细胞快速分裂修复损伤。在这些条件下，蛋白质合成加速，有可能在ER中堆积错误折叠的蛋白质。GRP78对于驱动这些蛋白质的适当折叠至关重要，其ATP结合域对这些功能至关重要。当GRP78到达细胞表面时，这个ATP结合区域至关重要，它允许GRP78自磷酸化，并像经典的酪氨酸激酶型受体一样发挥功能。据我们所知，这代表了一种重新利用的细胞内蛋白的独特行为。特别有趣的是，GRP78作为一种细胞表面受体通常与紊乱的细胞生物学有关。除了一小部分“活化”的巨噬细胞外，它在正常细胞中不表现出信号转导特性。肿瘤细胞是细胞表面GRP78作为促增殖、促迁移和抗凋亡受体的主要场所。但是，在类风湿关节炎患者的滑膜细胞和动脉粥样硬化中受损的内皮细胞中也可以看到类似的生物学现象。在细胞表面，GRP78与许多其他蛋白质一起演奏调控“舞蹈”。
本书于2018年由Academic Press出版，作者是Salvatore V. Pizzo。本书共分为7章，较详尽地介绍了细胞表面蛋白GRP78在信号通路及各种癌症中的生物学功能，内容详实饱满，观点新颖独到，逻辑清晰严谨，具体讨论了GRP78蛋白与促凝剂分子组织因子的关系，以及与其互作的复合物之间的调节，这些生物学联系是癌症和血栓事件关联的关键。
总之，《细胞表面GRP78是信号转导生物学的新范式》一书是一本关于细胞表面蛋白GRP78研究结果的汇集本，系统总结了细胞表面蛋白GRP78各个方面的生物学角色。作为一本分子生物学领域的专业书籍，本书适合于对细胞表面蛋白GRP78研究感兴趣的科研人员及研究生使用。
本书目录：
贡献者名单
前言
第1章 历史视角：细胞表面GRP78信号转导生物学的新范式
Salvatore
V. Pizzo
细胞表面GRP78的发现
GRP78与癌症细胞生物学
最复杂的信号机制
参考文献
第2章 内质网伴侣GRP78也可作为细胞表面信号受体
Udhavakumar
Gopal, Salvatore V. Pizzo
介绍
CS-GRP78释放到细胞外环境
分泌GRP78
外泌体GRP78
GRP78对细胞表面的诱导作用
CS-GRP78配体及其细胞效应
CS-GRP78与多种细胞表面形成复合物锚定蛋白
CS-GRP78控制主要致癌信号通路
CS-GRP78在癌症中的生物学功能
细胞凋亡
入侵和迁移
转录激活
新陈代谢
CS-GRP78在其他生理疾病中的作用
病毒内化
炎症和免疫
关节炎
CS-GRP78的靶向治疗
GRP78自身抗体及其生理作用
结束语
参考文献
第3章 细胞表面GRP78：锚定和易位机制及其在癌症中的治疗潜力
Yuan-li
Tsai, Amy S. Lee
介绍
固定在细胞表面
CS-GRP78结合配体，膜蛋白和功能
易位机制
GRP78易位中的蛋白-蛋白相互作用
运输路线
癌症的治疗潜力
抗体
肽轭合物
凋亡配体
结论和远景
致谢
参考文献
第4章 细胞表面GRP78：一种新的组织因子促凝活性调节因子
Ali
A. Al-Hashimi, Janusz Rak, Richard C. Austin
78 kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78）
GRP78在细胞表面的易位调节
细胞表面GRP78水平
GRP78的非伴侣功能
GRP78和病理
抗GRP78自身抗体与肿瘤
GRP78和凝血系统
组织因子
组织因子结构
组织因子与疾病
组织因子活性的调节
组织因子二聚
改变磷脂不对称
组织因子在小囊腔的分隔
组织因子二硫键异构化
细胞表面GRP78对组织因子的调控
通过细胞表面GRP78激活TF在癌症中的意义
结论
参考文献
第5章 新型纤溶酶原表面靶点大脑激活系统：对人类疾病的启示
Mario
Gonzalez-gronow, Salvatore V. Pizzo
介绍
电压依赖性阴离子通道1
电压依赖性阴离子通道的功能
大脑中的纤溶酶原激活系统
大脑中的GRP78和VDAC
电压依赖性阴离子通道和β-淀粉样肽
涉及GRP78和VDAC的系统功能障碍相关的障碍
VDAC作为脑内纤溶酶原激活系统的受体
参考文献
第6章 细胞表面GRP78：肿瘤干细胞样细胞的靶向标记物
Robin
E. Bachelder
耐药、生长受阻的肿瘤细胞亚群
驱动肿瘤复发
上皮-间充质转化与肿瘤干细胞性
78 kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78），干细胞性和治疗抗性
靶向细胞表面GRP78治疗耐药癌症干细胞样细胞
癌症干细胞及其传代扩增增殖潜能的子代差异
治疗敏感和治疗抗性的肿瘤细胞亚种群
GRP78+干细胞样细胞是通过治疗诱导还是通过治疗富集，我们为什么要关注?
结论
参考文献
第7章 大肠杆菌Subtilase裂解细胞表面GRP78，阻止COOH末端结构域信号转导
Rupa
Kay
GRP78
枯草杆菌酶
枯草杆菌酶作为理解GRP78功能的工具
展开的蛋白质反应
炎症
细胞凋亡
癌症
病毒
细胞表面GRP78
结论
参考文献
索引
邹娟 武大生科院 博士研究生