RNA-Based Regulation in Human Health and Disease

索书号：Q522/R627a/2020/Y

ISBN：9780128171936

藏书地点：武大外教中心

传统上认为 RNA 是 DNA 和蛋白质之间的中间介质。随着 DNA 测序技术的发展，人们发现，在人类基因组中蛋白质编码基因小于2%。然而，基因序列的主要转录可形成巨大的分子网络非编码RNA(ncRNA)，并在真核生物调节细胞活动中发挥核心作用。在过去的 10 年中，尽管非编码RNA研究已经取得较大进展，但大部分都集中在短 ncRNA的研究，包括小干扰 RNA(small interfering RNA, siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)和 Piwi 蛋白相关的 RNA(piRNA)。长非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNAs)曾被认为是基因转录的“噪声”，它们没有执行生物学功能而被学者所忽略。新近研究表明，lncRNAs 作为基因调控网络中的主要参与者可促进基因的转录调控，与各种疾病机制密切相关。

lncRNAs 几乎参与从转录到 mRNA 的剪接、RNA 的降解和翻译的基因生命周期的每一个过程，而与疾病发生机制密切相关。

细胞周期蛋白激酶4b (INK4b)抑制蛋白、蛋白质可变阅读框(ARF)和细胞周期蛋白激酶4a(INK4a)抑制蛋白基因是与多种癌症有关的 3 种抑癌基因。INK4b 抑制蛋白也是 p15 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(CDKN2B)，其基因编码 p15蛋白。INK4a 抑制蛋白也是p16/细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(CDKN2A)，其基因编码 p16 蛋白。p15 和 p16 均参与细胞周期调控。蛋白质可变阅读框(ARF) 通过促进MDM2 蛋白的降解来激活凋亡通路和抑制细胞周期。参与这个复杂过程的是反义 lncRNA 即 ANRIL(INK4 基因座的反义 lncRNA)，长 30 ～ 40 kb。ANRIL 为 INK4b 的反转录，ANRIL 的表达与 INK4a 的表观遗传沉默有关。

研究表明，lncRNA ANRIL 通过顺式作用元件介导抑制INK4a 转录的作用机制。改变 ANRIL 活性可能导致INK4b/ARF/INK4a 基因沉默，导致癌症的发生。如在前列腺癌的组织中发现 CBX7［PRC1(polycomb repressive complex 1)成员之一］和 ANRIL 的含量均增加，与 INK4a 的含量减少密切相关，ANRIL 能引起 INK4b/ARF/INK4a 基因的异常沉默而成为癌形成的始动因子。基因组相关研究(GWAS)表明，包含 ANＲIL 的基因间区与冠状动脉疾病、颅内动脉瘤、2 型糖尿病以及一些癌症有着明显的关联，在 ANRIL 中以及周围的特定单核苷酸多态性(SNP)位点与这些疾病的发展相关。一些 SNPs 直接影响增强子的功能，而其它的 SNPs 则改变 ANRIL 转录子的转录和加工过程。

另外，lncRNA HOTAIR 可通过重塑染色质结构影响癌症的发生。据报道，乳腺癌中 HOTAIR 表达量的增加与不良的预后和肿瘤转移有关。HOTAIR 通过反式作用元件使HOXD 基因沉默，它通过与 PRC2(polycomb repressive complex 2)、(LSD1)-CoREST 复合物作用形成模块化框架结构。PRC2 是一种可激活 H3K27 组蛋白甲基化酶，而LSD1 是一种可识别 H3K4me3 标记的组蛋白甲基转移酶。使用一系列的缺失突变体，可将 HOTAIR与相应蛋白质相互作用不可缺少的结构域映射到 RNA 的一级序列上。随着HOTAIR 表达量增加，PRC2 获得染色质新的靶标位点从而抑制一些转移抑制基因的转录。这些转移抑制基因沉默导致乳腺癌的转移。因此，HOTAIR含量的改变将加强在异常肿瘤转移抑制靶标位点上 PRC2 的抑制作用，导致乳腺癌的发生。

lncRNA MALAT-1 介导早期的非小细胞肺癌(NSCLC)的转录。研究发现，MALAT-1可和参与剪接的核磷酸蛋白中SR(serine/arginine-rich)蛋白家族相互作用来调控选择性剪接。由染色体11q13转录的 MALAT-1长6.5 kb，含量多，主要位于核散斑。MALAT-1 调节 mRNA 前体剪接因子在核散斑的分布，尤其影响 SR蛋白的磷酸化位点。在 MALAT-1 衰老细胞中，磷酸化位点错误和非磷酸化SR蛋白质的含量增加，导致外显子含量增加。神经元中 MALAT-1 含量丰富，神经元与突触发生有关。通过调节神经元中SR剪接因子的活性可调节控制突触发生、突触的含量以及突触形成基因的表达。因此，在不同细胞类型中 MALAT-1通过与特定 mRNA 结构作用来调节转录后 mRNA 前体的加工。研究发现，MALAT-1 在 NSCLC 转移肿瘤中的表达量是非转移肿瘤组织的3倍，MALAT-1 为特定剪接因子的积累提供结合位点，如磷酸化 SR 蛋白质，这在一定程度上保证有效的选择性剪接。

染色体 11q23.3 编码的保守RNA 翻译出反义 lncRNA 淀粉样前体蛋白(APP)-切割酶(BACE1-AS)。BACE1-AS 是由编码 BACE1 的反义链转录翻译而来，BACE1 是一种天冬氨酰蛋白酶，在 b 位点切割APP 形成淀粉样蛋白 b 肽(amyloid b-peptide，Ab)，这两种物质有100 nt相同，是由外显子6编码。Ab 神经肽的积累与许多神经系统疾病的发生有关，由此显示调控 BACE1的催化活性至关重要。阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)患者中 Ab、BACE1 蛋白质、以及 BACE1-AS 浓度均较高，表明 BACE1 表达量的改变将导致疾病的发生。BACE1 的表达是由 BACE1-AS 严格调控，BACE1-AS 控制着BACE1 mRNA 转录后的去向。在患有 AD 的人类受试者大脑中，BACE-1AS 的含量与 AD 的严重程度有关。

《人类健康和疾病中的RNA调控》一书于2020年由Academic Press出版社出版，作者是Rajesh Pandey。本书基于非典型RNA的基因组调控来调节人类健康和疾病的全面信息，定义了RNA的类别，并特别强调了未知领域非编码RNA在不同疾病中的特异性作用，预后，诊断和治疗。

本书作为研究人类健康和疾病中的RNA调控的专业书记，内容专业详实，语言浅显易懂，除此之外还有以下特点：

1、本书不仅介绍了RNA调控的基础知识，还详细介绍了研究方法和技术，并结合具体实例的应用，使读者能够更加全面的了解人类健康和疾病中的RNA调控。

2、索引文献丰富，证明了这本书的知识性，真实性。而且，这些索引文献绝大部分都是最新研究，让读者全面了解该领域的前沿进展。

3、在本书的最后，将出现的专业词汇都罗列出来，大大方便了大家在阅读过程中对RNA调控人类健康和疾病中研究专业术语的认知。

4、本书最鲜明的特点就是语言浅显易懂，对于初学者有很大的帮助。

本书目录

1.前言

2.非编码RNA：类型和功能日益多样化

3.RNA调控的功能类别

4.RNA的动态调控

5.人类以外的RNA

6.人类健康与疾病中的细胞外RNA

7. RNA与疟疾发病机制

8. RNA和代谢紊乱

9.串联核苷酸重复序列介导的神经退行性疾病中的RNA毒性

10.呼吸系统疾病中非编码RNA的调控

11.RNA与癌症

12. RNA和炎症性自身免疫性疾病

13. RNA和细菌感染

14. RNA和应激反应

15. RNA和老化

16. 研究RNA水平调控的实验工具包

17. 破译RNA调控的计算方法

18. 探索RNA在人类健康和疾病中的作用——工业视角

19. 总结和展望

兰天武汉大学生命科学学院硕士研究生