Aspartic
Proteinases Physiology and Pathology
天冬氨酸蛋白酶生理学和病理学
作者：Martin Fusek, Vaclav Vetvicka
出版：CRC Press
索书号：Q51/F993/2019/ Y
ISBN: 978-0-367-20058-9
藏书地点:武大外教中心
本书重点介绍蛋白酶及其抑制剂在人类病理学中的应用优势和局限性。病毒成熟需要病毒特异性天冬氨酸蛋白酶。如果酶可以被清除，那么病毒的成熟也可以。这本书回顾了由于对这些酶的重新兴趣而引发的最近发表的信息。
天冬氨酸蛋白酶是四类蛋白水解酶之一，可将其他蛋白质切成小块。 蛋白水解酶也被称为肽酶，因为它们可以切割肽键，并且作为蛋白酶，因为它们可以切割蛋白质。除了天冬氨酸蛋白酶之外，这四类还包括丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。 在金属肽酶的情况下，这些类别中的每一个都从氨基酸残基或官能团派生其名称，金属肽酶是催化机制的关键部分。在天冬氨酸蛋白酶中，实际上有两种天冬氨酸构成酶的催化机制。这两个天冬氨酸残基的羧酸根基团有助于从充当亲核试剂的水分子转移质子，以攻击要裂解的肽或蛋白质的肽键。 天冬氨酸蛋白酶存在于所有形式的生命中，并在某些疾病过程中发挥重要作用。
虽然HAP与食物液泡型浆朊蛋白有60%的相同，但迄今为止，它是唯一一个组织-天冬氨酸蛋白酶编码于任何一个完整或部分疟原虫基因组或任何其他生物的例子。恶性疟原虫有四种食物液泡型纤溶酶(三种真正的天冬氨酸蛋白酶，纤溶酶I、II和IV，加上HAP)，是已知的唯一一种在这个细胞器中有不止一种这种酶的寄生虫。它独特地通过重复和分化14号染色体上的食物液泡浆朊基因使其蛋白酶多样化，产生了四种不同但具有重叠特异性和功能退化的酶。HAP似乎是这种多样性的产物，具有独特的催化结构。
1976 年在俄克拉荷马州诺曼举行的会议上讨论了天冬氨酸蛋白酶家族成员的第一个晶体结构。从那时起，晶体学组发出了越来越快的结构信息流。 在这一点上，很明显该家族的成员在结构上密切相关，中央核心由两个结构域组成，每个结构域都有两层 β-折叠排列。
天冬氨酸蛋白酶是涉及许多重要生物过程的酶家族。在动物中，肾素酶通过其在肾素-血管紧张素系统中的作用而具有高血压作用。天冬氨酸蛋白酶生理学和病理学天冬氨酸蛋白酶，例如 HIV 蛋白酶，对于病毒颗粒的成熟是必不可少的，而抑制剂在治疗 AIDS 方面具有已证实的治疗记录。溶酶体天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶 D 与肿瘤发生有关，而胃酶胃蛋白酶在酸变性蛋白质的水解中起主要生理作用，是消化性溃疡疾病中大部分组织损伤的原因。由于天冬氨酸蛋白酶也在淀粉样蛋白疾病、疟疾和常见真菌感染（如念珠菌病）中发挥重要作用，因此这些酶的抑制剂作为潜在的治疗剂备受追捧。在所有天冬氨酸蛋白酶中，催化性天冬氨酸残基参与复杂的氢键排列，其中包含假定为水的溶剂分子。催化机制被认为涉及活性位点水分子对易裂键羰基的亲核攻击，产生四面体的 gem-二醇中间体。抑制剂的设计通常涉及使用包含模拟该四面体中间体的过渡态类似物的短寡肽。基于结构的药物设计在天冬氨酸蛋白酶家族成员中的应用是本综述的主要主题。
哺乳动物天冬氨酸蛋白酶作为无活性的前体或酶原合成。 胃酶原在 pH < 5.0 时会自动转化为活性酶形式 (1)。 人胃液有两大类天冬氨酸蛋白酶，胃蛋白酶
(EC3.4.23.1) 和胃蛋白酶 (EC3.4.23.3)。 前胃蛋白酶或胃蛋白酶原 C (PGC) 通过去除前段的 43 个氨基末端残基转化为胃蛋白酶。 得到的成熟胃蛋白酶具有 329 个氨基酸残基。 人类 PGC 的序列已在两个实验室中通过基因 (2) 和 cDNA 克隆 (3) 的核苷酸测序独立确定。
对猪胃蛋白酶 (1) 的高度精炼的三维结构进行详细检查，可以解释这种酶的重要特性。这些研究的首批结果之一是检测到导致胃蛋白酶异常电泳行为及其在极端酸性条件下异常稳定性的带电基团 (1,2)。然而，这些研究的非常重要的步骤必须解释胃蛋白酶催化特性的结构基础。这个问题与对其他天冬氨酸蛋白酶的类似研究密切相关，这些蛋白酶与胃蛋白酶具有共同的活性位点结构类型。对它们与各种抑制剂的复合物进行广泛的 X 射线晶体学研究，最终描述了它们催化活性的普遍接受的机制 (3,4,5)。所有天冬氨酸蛋白酶的三维结构清楚地解释了对位于其底物易裂键两侧的疏水残基的偏好。然而，有助于理解胃蛋白酶相当广泛的特异性和对肾素底物的严格要求之间的显着差异的证据，以及凝乳酶对 κ-酪蛋白的特异性。这种现象不能仅仅根据它们的底物结合口袋的差异来解释。
《天冬氨酸蛋白酶生理学和病理学》一书于2019年由CRC
Press出版，作者是Martin Fusek,
Vaclav Vetvicka。
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关于作者：
Martin Fusek，博士 是位于捷克共和国布拉格的捷克科学院有机化学和生物化学研究所生物化学系的成员。
Vaclac Vetvicka，博士 是肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院实验免疫学和免疫病理学系病理学系的助理教授。
本书目录：
1. 介绍
2. 分离蛋白酶——概述
3. 胃蛋白酶 A 和胃蛋白酶及其酶原
4. 肾素
5. 组织蛋白酶 D
6. 组织蛋白酶 E
7. 念珠菌酵母的天冬氨酸蛋白酶
8. 恶性疟原虫的天冬氨酸蛋白酶
9. 蛋白酶 HIV 和天冬氨酸蛋白酶生理学和病理学
林岚 武汉大学生命科学学院 博士研究生