《蛋白质相互作用的抑制剂:小分子、多肽和大环》
Inhibitors of
ProteinProtein Interactions: Small Molecules, Peptides and Macrocycles
作者： Ali Tavassoli
出版社：Royal Society of Chemistry
索书号：Q51-I-55-2021-Y
ISBN：978-1788015691
许多生物学功能涉及蛋白质-蛋白质复合物的形成，抑制这一过程已经引起了药学研究和开发许多疾病的新疗法的大浪潮。这本书全面涵盖了抑制蛋白质-蛋白质相互作用的各种方法，详细介绍了小分子抑制剂肽、模拟环肽、大环和抗体在该领域的应用。作者通过成功的案例研究证明该书提供了一个整体并且前沿的主题领域，如果有化学生物学家和药物化学家对开发PPI抑制剂感兴趣的话，此书我想是非常值得入手研读。
随着人类基因组测序工作的完成，生命科学进入到后基因组和蛋白组的时代。因此，蛋白质的相互作用研究就显得越来越重要。生命活动过程与蛋白质的相互作用是密不可分的，如DNA合成、基因转录激活、蛋白质翻译、细胞周期调控、信号转导等重要的生命过程均涉及到蛋白质复合体的作用。
蛋白抑制剂从广义上指与蛋白酶分子活性中心上的一些基团结合，使蛋白酶活力下降，甚至消失，但不使酶蛋白变性的物质。从放线菌发酵液中分离到亮肽素、抗痛素、糜蛋白酶抑素、抑弹性蛋白酶醛、抑胃蛋白酶素、磷酰胺素等，能分别抑制胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、胃蛋白酶、金属蛋白酶等各种蛋白酶。都属于蛋白酶抑制剂。
蛋白质的相互作用包括三个方面：
⑴多亚基蛋白质的形成：即分离纯化后可形成两个或多个不同蛋白质，如血红素、色氨酸合成酶、大肠
杆菌DNA合成复合酶等。
⑵多成分的蛋白质相互作用，如核孔复合体、剪接体、纺锤体等。
⑶瞬时的蛋白质相互作用，控制着一些重要的生命活动。所有的蛋白质修饰过程都需要这类相互作用。
这类相互作用几乎参与调节细胞内基本生命活动的所有形式，如细胞生长、细胞周期、代谢途径、信号转导等。除了蛋白质修饰以外，其他过程如转录复合体与特定启动子的结合、蛋白质的跨膜运输、新生肽链的折叠、也包含了瞬时的蛋白质相互作用。
小分子抑制剂指的是一类能够靶向作用于蛋白，降低蛋白活性或者阻碍生化反应的、分子量小于1000道尔顿的有机化合物分子，广泛应用于信号通路的研究。临床上使用的大多数药物，其主要成分均为小分子抑制剂。小分子抑制剂作用的靶蛋白一般都是酶，而小分子能够直接和这些靶蛋白结合，通过和底物竞争、改变蛋白结构，或者阻碍蛋白构型构象转变，从而降低蛋白活性。
一般肽中含有的氨基酸的数目为二到九，根据肽中氨基酸的数量的不同，肽有多种不同的称呼：由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。由三个或三个以上氨基酸分子组成的肽叫多肽，它们的分子量低于10,000Da，能透过半透膜，不被三氯乙酸及硫酸铵所沉淀。也有文献把由2~10个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽）；10~50个氨基酸组成的肽称为多肽；由50个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质，换言之，蛋白质有时也被称为多肽。免疫活性肽、神经活性肽、其他活性肽等。其他活性肽包括：胆固醇肽、促进矿物质吸收的肽（CPPS）、酶调节剂（如促胰酶肽）、激素肽如生长激素释放因子（GRFS）、白蛋白胰岛素增效肽、抗菌多肽（如乳酸链球菌素、橡胶素）、抗癌多肽（如肿瘤细胞坏死因子、环已肽）、抗艾滋病肽（如GLQ蛋白）等。肽类的化合物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这类药物能抑制蛋白酶的活性，其主要作用于艾滋病病毒复制的最后阶段，由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。
大环小分子药物是近20年来药物化学领域热点，因为大环结构在提高药理活性和选择性，完善成药性上效果显著，并且兼顾了与靶标结合的微观结构和药代动力学所需求的宏观性质。临床上的大环小分子药物大部分由12～20个原子构成的环肽或内酯，主要用于治疗感染、炎性和肿瘤等疾病，有口服和注射等剂型。链状肽环合成环状肽后可增加药物的稳定性和生物活性，且主要是人为设计合成；大环内酯多则主要是从天然产物中提取。
30年前，研究肽类化合物大都是聚焦于非肽化和肽模拟物，随着对许多蛋白的非可药性和蛋白-蛋白相互作用的深入认识，以及肽化学和生物药剂学的发展，直接研制肽类药物已经成为重要领域，其中钉固肽就是近20 年来发展的平台技术。
在干预MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用基础上，有研究者合成了p5314-29, α-螺旋片段的烃钉固肽，设计烃基钉固的位置避开与MDM2结合位点，烃环跨越为i, i+7，经圆二色谱研究，合成的8个肽中有的可稳定α-螺旋构象，其中化合物4与没有烃基钉固的肽比较，与MDM2结合的α-螺旋构象占85%，活性Kd =55 nmol·L-1，而未钉固化的活性构象只有11%，活性提高了7倍。此外，由于钉固化也提高穿越细胞膜的能力，保护了天然p53的作用，癌细胞呈现凋亡作用。
有机合成反应的进步得以在温和条件下发生C-C键偶联，形成大环结构，是研究大环药物的技术支撑。结构生物学、分子模拟和计算化学则指导大环的设计，从微观结构上设计大环的维持、尺寸和元素组成，从而开辟了药物创制的新领域，为研发可药性差的靶标和干预蛋白-蛋白相互作用的药物扩大了化学空间，钉固肽作为另类大环分子，虽然仍有许多技术问题尚待解决，迄今尚无成功的钉固肽上市，但有潜在的发展优势，是肽类药物新的生长点，尤其在作用于细胞因子和信号传导的蛋白-蛋白相互作用中扮演重要的角色。
目录
1.细胞内蛋白互作
2.蛋白互作的靶向筛选与设计的发展模型
3.蛋白互作研究的挑战
4.小分子蛋白抑制剂的鉴定与发展
5.大环作为蛋白互作抑制剂
6.用来鉴定蛋白互作抑制剂的基因编辑的SICLOPPS库
7.大环肽蛋白互作抑制剂的发现
8.二环肽蛋白互作抑制剂
9.三环肽蛋白互作抑制剂
10.α-螺旋模拟的蛋白互作抑制剂
王昊宇 武汉大学生命科学学院 硕士研究生