酶:DNA损伤和双链断裂——A部分
The Enzymes: DNA Damage and Double Strand Breaks - Part A
作者：Fuyuhiko Tamanoi, Kenichi Yoshikawa
出版社：Academic Press
索书号：QH465.A1/ D53/2022/Y
ISBN：9780323993975
藏书地点：武大外教中心
细胞基因组的完整性于个体和物种维持都至关重要，但是外源性因素和内源性因素都可以引起DNA的损伤，因此，细胞进化出一个被称之为DNA损伤反应(DDR)的复杂的生化途径网络以保证遗传物质的完整性和防止有害突变传递给后代。
DDR从DNA损伤的识别开始，需要多种DNA修复途径的参与。根据DNA损伤的类型和程度，细胞会启动一系列信号通路改变染色质，激活或阻滞细胞检查点，改变转录和翻译来修复DNA损伤。如果损伤无法修复，DDR信号可以引起细胞分化，衰老，凋亡。
最常见的DNA损伤类型是DNA的碱基化学修饰或者单链断裂（SSB），这会影响到DNA的双螺旋结构。这类损伤是可以通过BER或者NER通路识别和修复，或在复制过程中通过翻译合成完全绕过。DNA复制期间，可能会引入错误的核苷酸从而导致两个碱基的不匹配；这些由错配修复 (MMR)通路处理。或者，核糖核苷酸可以代替脱氧核糖核苷酸进入基因组；这些被核糖核酸酶H2(RNase H2)切除。
PARP1或PARP2主要识别SSB，PARP蛋白可催化其自身或者临近靶蛋白形成多聚(ADP-核糖)(PAR)链。SSB位点的PARP1及其聚(ADP-核糖基)化 (PARylation)活性招募支架蛋白XRCC1，它引导DNA连接酶3(LIG3)和辅助修复因子重新连接断裂。PARylation是高度动态过程，因为PAR链可以通过聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)快速降解。PARG活性使PARP和PARylated蛋白恢复到去(ADP-核糖基化)状态，以促进后续几轮SSB的修复，而不仅仅是SSB修复抑制因子。因此，和PARP抑制类似，PARG抑制会降低SSB修复率。
虽然SSB是最常见的DNA损伤，但它们相对容易修复。相比之下，对基因组完整性构成更大威胁的DSB（双链断裂）更难修复。
人类细胞中有两种主要的DSB修复途径。第一种是NHEJ通路，它可以修复绝大多数的两端DSB（DNA断裂时，两端可链接）；而对S期DNA复制叉崩塌所形成的单端DSB（复制叉崩塌时，所形成的没有第二个DNA末端可供链接的双链DNA末端）NHEJ则是有毒性的，因为它可能会产生通过重新连接不同染色体上的DNA末端而发生染色体重排和易位。因此，NHEJ在复制叉处的活性被HR修复通路的主要组分所抑制的。HR主要发生在链间的交联修复或减数分裂中所发生的DSB等特殊环境。
一般认为NHEJ是一种易错的修复，因为它不使用同源性模板进行修复，但是实际上，大多数情况下NHEJ是一种高效且精确的修复方式，这就是为什么NHEJ可以作为一种优先修复方式而修复大多数的DSB。HR通路则使用同源性模板（通常情况下是姐妹染色体）作为模板进行修复。当DSB位点发生核酸酶消化双链DNA末端产生ssDNA单链末端时（DNA末端切除）则会开始HR修复。
虽然细胞周期依赖性磷酸化事件能够在细胞周期的S期和G2期启动DNA切除和HR，但NHEJ仍然是整个间期的主要DSB修复途径。某种程度上这是由于BRCA1的稳定结合伴侣BARD1和53BP1在染色质水平上对DSB修复的调节，其中BARD1促进末端切除而53BP1抑制末端切除。53BP1通过直接与含有泛素化的H2AK15（DNA损伤诱导的组蛋白修饰）和二甲基化的H4K20（位于成熟染色质上，不存在与S期新合成DNA子链）的核小体结合，募集下游效应蛋白，抑制末端切除，进而抑制HR。
由于S期的NHEJ会导致不同染色体的两个一端DSB链接，染色体易位就会出现。因此，复制过程中出现的DSB必须由HR而不是NHEJ修复。BRCA1-BARD1复合物识别泛素化的H2AK15（DNA损伤诱导的组蛋白修饰）和非二甲基化的H4K20的核小体，促进DNA末端切除。从而，促进HR修复途径。细胞通过让53BP1结合成熟染色质中出现的DSB从而进入NHEJ修复通路，而BRCA1被募集到DNA复制过程中的DSB附近的染色质，从而被HR修复。
然而，即使在S期，53BP1仍被募集到DSBs的远端染色质位点。这有助于通过防止DNA末端的远距离切除来保持HR的准确性，否则可能会激活RAD52介导的SSA。如果发生短距离DNA末端切除，那么可以使用alt-EJ来修复DSBs。然而，alt-EJ和SSA途径都具有高度诱变性，并且只有在更准确的修复途径（NHEJ或HR）受到损害时才用作备份。
《酶:DNA损伤和双链断裂——A部分》一书于2022年由Academic Press出版。DNA不断受到环境条件和代谢变化的攻击。这会导致各种DNA损伤，包括碱基修饰和DNA链断裂。特别重要的是，双链断裂可能导致基因组不稳定，如果不修复就会导致细胞死亡。本书讨论的主题包括(1)各种类型的双链断裂；(2)导致双链断裂的条件，包括产生双链断裂的辐射事件；(3)修饰双链断裂形成的因素，包括DNA结构。此外，本书还讨论了用于定量检测DNA双链断裂的各种方法。
本书作为研究DNA损伤的专业书记，内容专业详实，语言浅显易懂，除此之外还有以下特点：
1、本书不仅介绍了DNA损伤和双链断裂的理论知识，还详细介绍了导致DNA双链断裂的条件，使读者能够更加全面地了解DNA损伤和双链断裂。
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4、本书最鲜明的特点就是语言浅显易懂，对于初学者有很大的帮助。
本书目录
1. DNA损伤和双链断裂概述
2. 通过单分子观察定量评估DNA双链断裂(DSBs)
3. 染色质组织和DNA损伤
4. 机械力诱导DNA双链断裂:超声
5. 硼中子捕获疗法(BNCT)诱导的DNA损伤和生物反应
6. 核心能级电离或激发和俄歇放松诱导簇状DNA损伤
7. 使用含碘化学物质研究俄歇电子和DNA双链断裂
8. 碳离子辐射和聚集的DNA双链断裂
9. 氚化水中DNA的损伤
兰天 武汉大学生命科学学院 博士研究生